有機化合物的制作方法

專利名稱：有機化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及任選取代的3-氨基-4，5-二氫-(IH或2H)-吡唑并[3，4_d]嘧啶-6 (7H)-酮類及其4-亞氨基或4-硫代衍生物，例如3-氨基-4-(硫代或亞氨基)_4，5- 二氫-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6 (7H)-酮類、3-氨基-4-(硫代或亞氨基)_4，5- 二氫-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6 (7H)-酮類、3-氨基-4-(硫代或亞氨基)-4，5-二氫-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-6 (7H)_酮類，優選下述式(I)化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和含它們的藥用組合物。可用作磷酸二酯酶I(PDEl)抑制劑的所述新化合物在例如治療涉及多巴胺Dl受體細胞內通路的病癥中尤其有意義，此類疾病為例如帕金森病、抑郁癥、嗜眠癥；認知功能損害例如在精神分裂癥中的損害，或可通過孕酮信號通路的增強而緩解的病癥，例如婦女性功能障礙。
背景技術：
已鑒定出11個家族的磷酸二酯酶(PDE)，但僅家族I中的PDE即依賴Ca2+-鈣調素的磷酸二酯酶(CaM-PDE)顯示介導鈣和環核苷酸(例如cAMP和cGMP)兩個信號通路。 PDE1A、PDEIB和PDElC為3種已知CaM-PDE基因，它們均在中樞神經系統組織中表達。PDElA 在整個腦中表達，在海馬和小腦的CA1-CA3層表達水平較高，而在紋狀體中表達水平低。 PDElA還在肺和心臟中表達。PDElB主要在紋狀體、齒狀回、嗅束和小腦中表達，其表達與具有高水平的多巴胺能神經支配的腦區域相關。盡管PDElB主要在中樞神經系統表達，但它可在心臟中檢出。PDElC主要在嗅上皮細胞、小腦顆粒細胞(cerebellar granule cell)和紋狀體中表達。PDElC還在心臟和血管平滑肌中表達。環核苷酸磷酸二酯酶通過將這些環核苷酸水解為各自失活的5’ - 一磷酸酯 (5’ AMP和5’ GMP)使得細胞內cAMP和cGMP信號減少。CaM-PDE在腦細胞中，尤其是在稱為基底神經節和紋狀體的腦區域中在介導信號轉導中起關鍵作用。例如，NMDA型谷氨酸受體活化和/或多巴胺D2受體活化導致細胞內鈣濃度增加，導致效應器例如依賴鈣調素的激酶II (CaMKII)和鈣調磷酸酶活化，進一步導致CaM-PDE活化，從而導致cAMP和cGMP減少。 另一方面，多巴胺Dl受體活化導致核苷酸環化酶活化，從而導致cAMP和cGMP增加。這些環核苷酸進而活化蛋白激酶A (PKA ；依賴cAMP的蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG ；依賴 cGMP的蛋白激酶)，這些活化的激酶將下游信號轉導通路元件DARPP-32 (多巴胺和cAMP調節的磷酸蛋白)和cAMP效應元件結合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的DARPP-32進而抑制磷酸蛋白-I(PP-I)的活性，從而增加底物蛋白例如孕酮受體(PR)的磷酸化狀態，導致誘導生理反應。對于嚙齒類動物的研究提示，通過活化多巴胺Dl或孕酮受體誘導cAMP和cGMP 合成可增強與各種生理反應有關的孕酮信號，這些生理反應包括與一些嚙齒類動物交配感受性有關的脊柱前凸反應。參見Mani等義化！！⑶(科學)(2000)2871053，其內容引入本
13文作為參考。因此，CaM-PDE可影響基底神經節(紋狀體)中多巴胺調節等細胞內信號通路，此類細胞內信號通路包括但不限于氧化氮、去甲腎上腺素能、神經降壓肽、CCK、VIP、5-羥色胺、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、鈉尿肽(例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和內啡肽細胞內信號通路。磷酸二酯酶(PDE)活性，尤其是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在腦組織中起運動器活性以及學習和記憶調節器的作用。PDEl為調節細胞內信號通路的，優選神經系統中細胞內信號通路的治療靶標，此類細胞內信號通路包括但不限于多巴胺Dl受體、多巴胺D2受體、 氧化氮、去甲腎上腺素能、神經降壓肽、CCK、VIP、5-羥色胺、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA 受體)、GABA、乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、鈉尿肽(例如ANP、BNP、CNP)、 內啡肽細胞內信號通路和孕酮信號通路。例如，通過阻止cGMP和cAMP降解抑制PDElB應能強化多巴胺Dl激動劑的作用，而通過抑制PDEl活性同樣應能抑制多巴胺D2受體信號通路。細胞內鈣水平長期升高與許多病癥、尤其是神經變性疾病(例如早老性癡呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病)以及導致中風和心肌梗塞的循環系統病癥中的細胞死亡有關。因此， PDEl抑制劑具有可用于特征在于減少的多巴胺Dl受體信號活性的疾病的潛力，此類疾病為例如帕金森病、多動腿綜合征、抑郁癥、嗜眠癥和認知損害。PDEl抑制劑也可用于可通過增強孕酮信號緩解的疾病，例如婦女性功能障礙。因此，需要選擇性抑制PDEl活性的化合物，尤其是選擇性抑制PDElA和/或PDElB 活性的化合物。

發明內容
本發明提供了任選取代的3-氨基_(任選的4-亞氨基或4-硫代)-4，5_ 二氫-(IH或2H)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)_酮類及其4-亞氨基和4-硫代衍生物，例如3-氨基-4-(硫代或亞氨基)-4,5- 二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6 (7H)-酮類、3-氨基-4-(硫代或亞氨基)-4，5-二氫-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6 (7H)-酮類或3-氨基-4， 5- 二氫-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6 (7H)-酮類，優選(任選的1或2和/或5和/或7取代的)-3-氨基_(任選的4-亞氨基或4-硫代)-4，5_ 二氫-(IH或2H)-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6-酮類，更優選游離形式或鹽形式的式(II)化合物
權利要求
1.游離形式或鹽形式的3-氨基-(任選的4-亞氨基或4-硫代)-4，5-二氫-(1H或 2H)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮化合物。
2.權利要求1的化合物，該化合物為游離形式或鹽形式的式(II)化合物 R5
3.權利要求1或2的化合物，該化合物為游離形式或鹽形式的式(II)化合物，其中(i)Q為 _C( = S)-、-C( = N(R6))-或-C(R14) (R15)-;(ii)I^為H或CV6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R2為Cp6烷基(例如異丙基、異丁基、2-甲基丁基或2，2- 二甲基丙基)，其中所述烷基任選被一或多個鹵素(例如氟)或羥基取代(例如羥基C^6烷基，例如1-羥基丙-2-基或3-羥基-2-甲基丙基)，(iv)R3與式(I)中吡唑并部分上的氮之一連接，為式(A)基團式㈧
4.權利要求1的化合物，該化合物為游離形式或鹽形式的式(I)化合物
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R3與式(I)中吡唑并部分上的氮之一連接， 為式㈧基團
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為H或Cp6烷基。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中&為Cp6烷基。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中R4或&選自H、芳基(例如苯基)和雜芳基， 其中所述芳基和雜芳基任選被鹵素、羥基、C1^6烷基、CV6烷氧基或另一個芳基取代。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，所述化合物選自下列任一游離形式或鹽形式的化合物
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中所述化合物為游離形式或鹽形式的下式化
11.權利要求1-9中任一項的化合物，其中所述化合物為游離形式或鹽形式的下式化
12.權利要求1-8中任一項的化合物，其中所述化合物為游離形式或鹽形式的下式化合物
13.權利要求1-8中任一項的化合物，其中所述化合物為游離形式或鹽形式的下式化合物
14.藥用組合物，該藥用組合物含有權利要求1-13中任一項的化合物以及與之混合的可藥用的稀釋劑或整體。
15.治療或預防以下任一病癥的方法帕金森病、多動腿、震顫、運動障礙、亨廷頓舞蹈病、早老性癡呆和藥物誘發的運動障礙；抑郁癥、注意渙散癥、注意渙散多動癥、雙相情感性精神病、焦慮癥、睡眠障礙、嗜眠癥、認知損害、癡呆癥、圖雷特綜合征、孤獨癥、脆性X染色體綜合征、精神興奮藥戒斷癥、和/或藥物成隱；腦血管病、中風、充血性心臟病、高血壓、肺高血壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和/或過敏性鼻炎，和自體免疫和炎性疾病；和/或女性性功能障礙、運動閉經、排卵停止、絕經、絕經癥狀、甲狀腺功能減退、經前期綜合征、早產、不育癥、不規則月經周期、異常子宮出血、骨質疏松癥、多發性硬化、前列腺肥大、前列腺癌、甲狀腺功能減退、雌激素誘發的子宮內膜增生癥或癌癥；和/或特征在于在表達PDEl的細胞中低水平的cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信號通路抑制) 和/或減少的多巴胺Dl受體信號活性的任何疾病或病癥；和/或可通過增強孕酮信號緩解的任何疾病或病癥；所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的游離或藥學上可接受的鹽形式的權利要求1-13中任一項的化合物或權利要求14的藥用組合物。
16.權利要求15的方法，其中所述病癥為帕金森病。
17.權利要求15的方法，其中所述病癥為認知損害。
18.權利要求15的方法，其中所述病癥為嗜眠癥。
19.權利要求18的方法，所述方法還包括給予有需要的患者一種或多種化合物，所述化合物選自中樞神經系統刺激藥、莫達非尼、抗抑郁藥和Y-羥基丁酸鹽/酯。
20.權利要求15的方法，其中所述病癥為雌性性功能障礙。
21.權利要求20的方法，所述方法還包括給予有需要的患者一種化合物或多種化合物，所述化合物選自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯、孕酮和黃體酮。
22.治療青光眼或高眼內壓的方法，所述方法包括眼睛局部給予需要此類治療的患者治療有效量的權利要求1-13中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物。
23.眼睛局部使用的藥用組合物，該組合物包含權利要求1-13中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物。
24.治療或預防精神病包括精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、精神分裂癥樣精神障礙、精神病、妄想癥和躁狂例如在急性躁狂發作和雙相性精神障礙中躁狂的方法，所述方法包括給予治療有效量的權利要求1-13中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物。
25.權利要求1-13中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物在制備治療或預防性治療以下疾病的藥物中的用途帕金森病、多動腿、震顫、運動障礙、亨廷頓舞蹈病、早老性癡呆和藥物誘發的運動障礙；抑郁癥、注意渙散癥、注意渙散多動癥、雙相情感性精神病、焦慮癥、睡眠障礙、嗜眠癥、認知損害、癡呆癥、圖雷特綜合征、孤獨癥、脆性X染色體綜合征、精神興奮藥戒斷癥和/或藥物成隱；腦血管病、中風、充血性心臟病、高血壓、肺高血壓和/或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和/或過敏性鼻炎，和自體免疫和炎性疾病；和/或雌性性功能障礙、運動閉經、排卵停止、絕經、絕經癥狀、甲狀腺功能減退、經前期綜合征、早產、不育癥、不規則月經周期、異常子宮出血、骨質疏松癥、多發性硬化、前列腺肥大、前列腺癌、甲狀腺功能減退、雌激素誘發的子宮內膜增生癥或癌癥；和/或特征在于在表達PDEl的細胞中低水平的cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信號通路抑制) 和/或減少的多巴胺Dl受體信號活性的任何疾病或病癥；和/或可通過增強孕酮信號緩解的任何疾病或病癥。
26.權利要求1-13中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物在生產用于治療或預防青光眼或眼內壓升高的藥物中的用途。
27.權利要求1-13中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物在生產用于治療或預防精神病的藥物中的用途，所述精神病例如精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、 精神分裂癥樣精神障礙、精神病、妄想癥和躁狂例如在急性躁狂發作和雙相性精神障礙中躁狂。
28.藥用組合物，所述藥用組合物含有權利要求1-13中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物以及與之聯合或結合在一起的藥學上可接受的稀釋劑或載體，該藥用組合物用于治療權利要求16-24中任一項的任何疾病或病癥。
全文摘要
本發明涉及任選取代的3-氨基-4，5-二氫-(1H或2H)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮類及其4-亞氨基或4-硫代衍生物，例如3-氨基-4-(硫代或亞氨基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮類、3-氨基-4-(硫代或亞氨基)-4，5-二氫-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮類、3-氨基-4-(硫代或亞氨基)-4，5-二氫-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮類，本發明還涉及它們的制備方法、它們作為藥物的用途以及含有它們的藥用組合物。
文檔編號A01N43/90GK102223799SQ200980146864
公開日2011年10月19日 申請日期2009年12月7日 優先權日2008年12月6日
發明者L·P·文諾格勒, P·李 申請人:細胞內治療公司