陰道器的制作方法

專利名稱:陰道器的制作方法
本發明是關于陰道器，尤其是關于治療低雌激素婦女的可在一段較長時間內釋放出少量17β-雌二醇而又無不良副作用的陰道器。
17β-雌二醇通常用于治療雌激素缺乏癥。此種雌激素缺乏癥是由于，例如卵巢切除手術、絕經、輻射誘發的卵巢衰渴、全垂體機能減退和卡爾曼氏(Kallman′s)綜合癥所引起的。
但是，口服17β-雌二醇的療效是相當低的(1，2)。此外，由于肝門吸收(3)、腸代謝(4，5)和每次服藥后循環雌激素時所產生的“濃藥劑”的驟增(5)，所以口服雌激素會影響肝蛋白。
陰道投藥可避免由于口服雌激素療法所帶來的問題，而且從陰道可充分吸收類固醇。已經有人建議通過陰道器來對17β-雌二醇進行投藥而且已經進行了充分的研究(6，7，8，9)。在這些研究工作中，其中有一項研究工作是由Englund等人(7)進行的，該研究論文公開了在體外具有釋放量為200微克/24小時的陰道器，此釋放量相當于婦女體內80-200微微克/毫升的血漿量。該論文最后作出結論，指出每日200微克的釋放量太高，不能取代絕經后婦女所采用的口服療法，因為此釋放量超過了在育齡婦女卵泡期中所觀察到的雌激素量。該論文認為每日釋放50-100微克17β-雌二醇的陰道器可提供合適的劑量。
在Stumpf(6，9)和Veldhuls(8)的論文中，未討論每日的釋放量，但是，該文公開的血漿量為50-150微微克/毫升，此數量與Englund論文中所公開的數量大致相同。
與過去的研究工作和所作的建議相反，目前已經發現，釋放相當少量的17β-雌二醇的陰道器就足以減輕或消除由于缺乏雌激素所引起的癥狀。這些癥狀可能是，例如，感到陰道干燥、瘙癢、交媾困難、排尿時刺痛、尿急和尿頻。已經發現，如果根據本發明應用低劑量，可大大地減少諸如起斑點、突破性出血和停止服藥即行出血等一類不良副作用。
根據本發明的陰道器的特征是，能以約0.5至25微克/24小時的釋放量連續釋放17β-雌二醇。
本發明還涉及在婦女陰道內固定放置一套含藥陰道器以治療低雌素婦女的方法，此種陰道器能以約0.5至25微克/24小時的釋放量連續釋放17β-雌二醇。
較好的釋放量為1至10微克/24小時，而最適用的釋放量為4至8微克/24小時。
從本發明的陰道器中連續地和基本上恒定地釋放雌二醇的時間，基本上可包括從一日至一年的任何時間，該時間的長短則取決于幾個因素。通常此時間是3或4個月。而較好的是至少在一個月內釋放量基本上是恒定的。
本發明的陰道器可具有任何適用于陰道投藥的形狀。優選的陰道器形式是陰道環。
在陰道環(IVR)領域中，基本上有5種不同的設計。對于IVR的第一種設計來說，其中類固醇，如美國專利第3，545，397號中所述，是均勻地分散在整個惰性彈體中。
第二種IVR，包括一個惰性彈體環和包在此環外邊的另一個浸有類固醇的惰性彈體環(參見，例如美國專利第4，012，496號)。
在第三種形式的IVR(稱為RosemanIVR)中將一層含有類固醇的薄惰性彈體模壓在一個中心惰性彈體上。
在第四種形式的IVR中，將一層含有類固醇的薄惰性彈體包在一個中心合成彈體的外面，然后再在外面包一層可變厚度的惰性彈體。在美國專利第4，292，965號中公開了此種形式的陰道環。
第五種形式的IVR，包括一個與類固醇混合的中心彈體和一層包在外面的惰性彈體。在避孕(Contraception)雜志1978年3月第17卷第3冊第221-230頁中敘述了此種形式的IVR。
本發明還包括制作治療低雌激素婦女的陰道器的方法。此法包括將17β-雌二醇與載體組合的步驟，從而選擇一定數量比例的17β-雌二醇和載體，使此種陰道器能以約0.5至25微克/24小時的釋放量連續釋放17β-雌二醇，而較好的釋放量約為1至10微克/24小時，最好的釋放量約為4至8微克/24小時。
可從本技術領域：
中已知的多種多樣材料中選擇作為載體的彈體，而雌二醇的釋放量則由菲克原理確定。所用彈體可選自，例如，RTV(室溫硫化)型的兩端接羥基的有機多分子硅醚，此種形式的有機多分子硅醚可在有固化催化劑存在和大氣濕度條件下，在加入交聯劑后，在室溫下硬化為彈體。典型的固化催化劑是羧酸金屬鹽，較好的是錫鹽，例如辛酸錫(二價)和2-乙基己酸錫(二價)。其他適用的彈體是雙組份二甲基多分子硅醚組合物，此種組合物可在室溫或稍為提高的溫度下被鉑催化，并能加入交聯劑。
根據一項優選的實施方案，此種陰道器具有環狀的形式，制作此種陰道環的方法是，首先將17β-雌二醇均勻地懸浮在一種醫藥上可接受的彈體中;用上述含17β-雌二醇的彈體制作環芯;然后再在此芯的外面包一層醫藥上可接受的彈體，隨后再將制成的陰道器進行固化。
顯然，固化溫度和固化時間均可在較寬的范圍內變動并取決于，例如，所用彈體的性質。陰道環芯和包在外面的未含藥的彈體層可以用同一種彈體制成，但并非必須用同一種彈體制成。
固化溫度可在室溫和150℃之間變動，較好的是40-90℃。固化時間可在幾秒和幾日之間變動。但是，在實際情況中，優選的固化時間是少于1小時。
為了達到本發明的釋放量，環芯直徑與外層彈體管厚度的比值，較好的是在0.3至6之間變動，而最好的是在0.4至2之間。
下列實例進一步說明本發明。
實例1將1份純微粒17β-雌二醇與250份液態聚二甲基硅醚(382Silastic醫用級彈體)混合。將此混合物用辛酸亞錫活化，然后再在壓力下將此混合物注入雙件式模具中，此雙件式模具的外徑為543毫米和內徑為539毫米。將雙件式模具中的混合物聚合，然后從模具中取出斷面直徑為2毫米的實心環。將厚度為3.5毫米的聚硅氧烷(382Silastic醫用級彈體)管模壓在此環的外面，從而制成第一套由2毫米的含藥內環芯和3.5毫米的未含藥的外層環管組成的陰道器。這些環能以8微克/24小時的釋放量連續釋放雌二醇150日。雌二醇的含量為1.91毫克/環1而SILASTIC的含量為11克。
實例2用類似的方法制得第二套陰道環，但是能以約20微克/24小時的釋放量連續釋放雌二醇150日，此種環的不同之處在于，應用厚度1.5毫米的外層未含藥的聚硅氧烷環管和直徑為6毫米的環芯。在150日期間中釋放量相當恒定，但是釋放量的確會隨時間的增加而稍為降低。此種陰道環的雌二醇含量為4.79毫克/環而silastic的含量為11克。
本文中所指的釋放量是在體外的釋放量，此釋放量可根據避孕雜志1978年3月第225頁(17卷，第3冊)或避孕雜志1981年10月(24卷，第4冊)或任何其他類似的方法進行測定。
因此，可以任何不同的方法制出任何不同形式或形狀的含17β-雌二醇的陰道器。上述釋放量測定步驟可用來確定所制出的陽道器是否符合本發明的釋放量要求。
對9位絕經后婦女試驗了為期三個月的釋放量約為8微克/24小時的陰道環和對11位絕經后婦女試驗了為期三個月的釋放量約為20微克/24小時的陰道環。這些不同釋放量的陰道環都很受歡迎，二組婦女的絕經后癥狀均已消失。
對以8微克/24小時釋放量接受雌二醇投藥的婦女，未觀察到其他副作用。對以20微克/24小時釋放量接受雌二醇投藥的一位婦女，觀額察到可忽略不計的出血量。
表1公開了根據試驗者制得的兩種不同形式的陰道環的17β-雌二醇體外釋放量。
表2和3表明體內釋放量以及體外和體內釋放量之間的關系。
A＝含有4.79毫克雌二醇的環B＝含有1.91毫克雌二醇的環用E2釋放量對時間作圖，繪出釋放曲線圖，并計算出下列平均釋放量A型環E220.3微克/24小時，使用時間為97或98日;E220.6微克/24小時，使用時間為92日;E220.0微克/24小時，使用時間為105日。B型環E27.8微克/24小時，使用時間為93至99日。
參考文獻1.Botella-LlusiaJ1973EndocrinologyofWomen，W.B.SaundersCo，Philadelphia，pp32-332.KrantzJC，CarrCJ，LaDuBN1969ThePharmacologicPrinciplesofMedicalPractice.
Williams&WilkinsCo，Baltimore，p5973.UtianWH1980MenopauseinModernPerspectiveAGuidetoClinicalPractice，Appleton-Century-Crofts，NewYork，pp151-1524.RyanKJ，EngelLL1953TheInterconversionofestroneandestradiolbyhumantissueslices.
Endocrinol.522875.YenSSC，MartinPL，BurnierAM，CzekalaNM，GreaneyMO，CallantineMR1975Circulatingestra-diol，estroneandgonadotropinlevelsfollowingtheadministrationoforallyactive17β-estra-diolinpostmenopausalwomen.JClinEndocrinolMetab405186.Stumpfetal1982，Developmentofavaginalringforachievingphysiologiclevelsof17β-estradiolinhypoestrogenicwomen，JClinEndocrinolMetab，54208-2107.EnglundD.E.，1981，PharmacokineticsandPhar-macodynamiceffectsofvaginaloestradioladmi-nistrationfromsiiasticringsinpostmenopausalwomen，Maturitas，3125-1338.VeldhulsJ.etal，1986，EndocrineimpactofpureestradiolreplacementinpostmenopausalwomenAlterationsinanteriorpituitaryhormonereleaseandcirculatingsexsteroidhormonecon-9.Stumpf.P.1986，Selectingconstantserumestra-estradiollevelsachievedbyvaginalrings，Obstet.Gynecol.6791-94，1986
權利要求
1.治療低雌激素婦女的含有17β-雌二醇和載體的組合材料的陰道器，其特征在于所述的陰道器能以約0.5至25微克/24小時的釋放量連續釋17β-雌二醇。
2.根據權利要求
1的陰道器，其特征在于釋放量約為1至10微克/24小時，較好的是4至8微克/小時。
3.根據權利要求
1的陰道器，其特征在于至少在一個月內，釋放量基本上是恒定的。
4.根據權利要求
1的陰道器，其中該陰道器具有環狀的形式，此陰道環包括在其中有均勻懸浮的雌二醇的醫藥上可接受的彈體環芯和支承該環芯的外彈體層。
5.根據權利要求
4陰道器，其中所述的環芯彈體是聚二甲基硅氧烷而外彈體層是聚硅氧烷管。
6.制作治療低雌激素婦女的陰道器的方法，此法包括將17.β-雌二醇與載體組合的步驟，其特征在于選用一定數量比例的17β-雌二醇和載體，以使此種陰道器能以大約0.5至25微克/24小時的釋放量連續釋放17β-雌二醇。
7.根據權利要求
6的方法，其特征在于該釋放量約為1至10微克/小時，較好的是約為4至8微克/24小時。
8.根據權利要求
6或7的方法，其特征在于至少在一個月內，釋放量基本上是恒定的。
9.根據權利要求
6至8中任何一項的方法，其特征在于陰道環具有環狀的形式;17β-雌二醇均勻地懸浮在醫藥上可接受的彈體中;用上述含17β-雌二醇的彈體制作環芯;在此環芯外面包一層醫藥上可接受的彈體;和將制得的陰道器進行固化。
10.根據權利要求
6至9中任何一項的方法，其特征在于環芯直徑與外層彈體管厚度的比值為0.3至6，較好的為0.4至2。
專利摘要
本發明是關于治療低雌激素婦女的包括17β-雌二醇和載體的組合材料的陰道器。此種陰道器能以大約0.5至25微克/24小時的釋放量連續釋放17β-雌二醇。本發明還包括制作此種陰道器的方法和應用此種陰道器治療低雌激素婦女的方法。
文檔編號A61K9/00GK87104229SQ87104229
公開日1987年12月30日 申請日期1987年6月12日
發明者英加·瑪麗安·林斯科格, 本特·克里斯特·漢斯·舍格倫, 斯文-伯耶·安德森 申請人:利奧公司