背景技術：
1、肌質網（sr）是細胞中的一種結構，其功能之一作為專門的細胞內鈣（ca2+）儲庫。蘭諾定受體（ryr）是sr中的通道，其開放和閉合以調節ca2+從sr釋放到細胞的胞內細胞質中。從sr釋放到細胞質中的ca2+增加細胞質的ca2+濃度。ryr的開放概率是指ryr在任何給定時刻開放的可能性，因此能夠將ca2+從sr釋放到細胞質中。已知有三種ryr亞型。ryr1是哺乳動物的骨骼肌中表達的主要亞型，ryr2主要存在于心肌中，然而ryr3表達在骨骼肌中的較低。
2、ryr1或ryr2突變的特征是與收縮信號無關的不適當的通道開放。這種通道開放會通過翻譯后修飾如ryr通道的pka磷酸化、氧化或亞硝化而進一步加劇。所產生的滲漏通道在靜息條件下表現出開放概率的病理性增加。sr?ca2+滲漏導致sr?ca2+含量降低，可用于釋放的ca2+減少，因此肌肉收縮較弱。
3、援引并入
4、本申請中引用的每一項專利、出版物和非專利文獻均特此通過引用整體并入，如同每一項單獨地通過引用而并入。
技術實現思路
1、在一些實施方案中，本公開提供式（i）化合物：
2、，
3、其中
4、-環a是芳基或者5或6元雜芳基，其各自是未取代的或取代的；
5、-x是o、s、s(o)或s(o)2；
6、-y是ch2或c(o)；
7、-z是烷基或芳基，其各自是未取代的或取代的，或氫；
8、-r’和r’’各自是氫，或與r’和r’’結合的碳原子一起形成c(o)；
9、-r1和r2各自獨立地是烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自是未取代的或取代的，或氫、c(o)ra、c(o)orb或s(o)2rb；或r1和r2與其結合的氮原子一起形成雜環烷基部分；
10、-每個r3獨立地是烷基、烷氧基、烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、環烷基氨基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜環烷基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、雜芳基、雜芳氧基或雜芳基氨基，其各自是未取代的或取代的，或氫、鹵素、nhc(o)rb、c(o)nhrb或s(o)2rb；或兩個相鄰的r3基團與其結合的碳原子一起形成稠合的環烷基或雜環烷基環，其各自是未取代的或取代的；
11、-r4是未取代的或取代的烷基，或氫；
12、-ra是烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自是未取代的或取代的，或羥基、羧基或nhrc，其中rc是烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自是未取代的或取代的，或氫；
13、-rb是烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，其各自是未取代的或取代的，或氫；并且
14、-n是0、1、2、3、4或5；
15、或其藥學上可接受的鹽。
16、本公開進一步提供了藥物組合物，包含式（i）化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體的組合。
17、本公開進一步涉及式（i）化合物或其藥學上可接受的鹽，或包含此類化合物的藥物組合物，用于治療或降低病況發生的可能性。
18、本公開進一步提供了一種治療病況的方法，該方法包括施用藥物組合物，該藥物組合物包含式（i）化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體的組合。
19、在一些實施方案中，該病況是心臟病癥或疾病、肌肉疲勞、肌肉骨骼病癥或疾病、cns病癥或疾病、認知功能障礙、神經肌肉病癥或疾病、骨病癥或疾病、癌癥惡病質、惡性體溫過高、糖尿病、心源性猝死和嬰兒猝死綜合征，或認知功能障礙。
20、本公開進一步提供了制備式（i）化合物及其中間體的方法。
1.式（i）化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中x是硫。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中y是c(o)。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式（ia）：
5.根據權利要求4所述的化合物，其中z是氫。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式（ib）：
7.根據權利要求1所述的化合物，其中n是1。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中r’和r’’各自是氫。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中r1和r2各自是氫。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中r1是氫。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中r1是甲基。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中r2是氫。
13.根據權利要求1所述的化合物，其中r2是烷基。
14.根據權利要求1所述的化合物，其中r2是c(o)ra。
15.根據權利要求1所述的化合物，其中r2是c(o)ra，其中ra是芳基或雜芳基，其各自是取代的或未取代的。
16.根據權利要求1所述的化合物，其中r2是c(o)ra，其中ra是嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噠嗪基、三唑基、噁二唑基或吡嗪基，其各自是取代的或未取代的。
17.根據權利要求1所述的化合物，其中r2是c(o)ra，其中ra是嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、5-氨基-嘧啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、1h-吡唑-3-基、2-甲基-1h-吡唑-3-基、吡啶-2-基、2-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、6-羥基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-苯基-1h-吡唑-5-基、1h-咪唑-4-基、1h-咪唑-2-基、1-甲基-1h-咪唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基、5-苯基異噁唑-3-基、5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基、5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基、4-苯基噻唑-2-基、1h-四唑-5-基、噠嗪-2-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吡嗪-4-基、3-羥基-吡嗪基、4-異丙基-1,2,3-噻二唑基、3-甲基-異噁唑-5-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、1,2,4-三嗪-3-基、4-甲基吡啶-2-基氨基、3-氧代哌嗪-1-基、5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基或哌嗪-1-基。
18.根據權利要求1所述的化合物，其中r1和r2各自獨立地是氫、甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基、環丁基、3-羥基環丁基、3,3-二氟環丁基、環己基、2-羥基環己基、3-羥基環己基、4-羥基環己基、嘧啶-2-基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-3-基甲基、嘧啶-4-基甲基、草酰基、2-甲氧基乙基、芐基、4-羧基芐基、4-羧甲基芐基、四氫-2h-吡喃-4-基、氧雜環丁烷-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、4-氨基甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基、4-甲基-1,2,3-噻二唑基-5-基甲基、苯并[d]噻唑-2-基、4-羧乙基-1,2,3-噻二唑基-5-基甲基、4-羧基-1,2,3-噻二唑基-5-基甲基、異吲哚啉-1,3-二酮-2-基和乙酰基；或其中r1和r2與其結合的氮原子一起形成任選取代的雜環或雜芳基，所述雜環或雜芳基選自吡唑烷酮基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、三唑基、苯并三唑基、嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。
19.根據權利要求1所述的化合物，其中r3是烷氧基、環烷基氧基或芳氧基，其各自是取代的或未取代的，或鹵素。
20.根據權利要求1所述的化合物，其中r3是苯基氧基，其是取代的或未取代的。
21.根據權利要求1所述的化合物，其中r3被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自羥基、氟、氯、溴、碘、cf3、chf2、甲氧基、so2me、氰基和c(o)me。
22.根據權利要求1所述的化合物，其中r3在每次出現時獨立地是烷基、環己基、烷氧基、環烷基氧基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、苯基、苯氧基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)苯基、苯基氨基、-c(o)-nhph、-nh-c(o)ph、-c(o)-nh環烷基、-nh-c(o)環烷基、雜芳基、雜環基或萘基，其各自是取代的或未取代的，或鹵素。
23.根據權利要求1所述的化合物，其中r4是氫。
24.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是所述藥學上可接受的鹽。
25.一種化合物，即：
26.一種化合物，即：
27.一種化合物，即(2r,5s)-5-(氨基甲基)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-1,4-硫氮雜環庚烷-3-酮，或其藥學上可接受的鹽。
28.一種化合物，即(2r,5s)-5-(氨基甲基)-2-[3-(4-氯苯基)苯基]-1,4-硫氮雜環庚烷-3-酮，或其藥學上可接受的鹽。
29.一種化合物，即(2r,5s)-5-(氨基甲基)-2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1,4-硫氮雜環庚烷-3-酮，或其藥學上可接受的鹽。
30.一種化合物，即(2s,5s)-5-(氨基甲基)-2-[3-(4-氯苯基)苯基]-1,4-氧氮雜環庚烷-3-酮，或其藥學上可接受的鹽。
31.一種化合物，即(2r,5s)-2-(4-苯氧基苯基)-5-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]-1,4-硫氮雜環庚烷-3-酮，或其藥學上可接受的鹽。
32.一種化合物，即n-[[(2r,5s)-2-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-3-氧代-1,4-硫氮雜環庚烷-5-基]甲基]嘧啶-2-甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
33.一種藥物組合物，包含呈單位劑型的根據權利要求1至32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑。
34.一種治療病況的方法，所述方法包括向有需要的對象施用治療有效量的式（i）化合物：
35.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是心臟病況。
36.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況的特征是心律不齊。
37.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速。
38.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是1型兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速。
39.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是心力衰竭。
40.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是充血性心力衰竭。
41.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是慢性心力衰竭。
42.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是射血分數降低的心力衰竭。
43.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是射血分數保留的心力衰竭。
44.根據權利要求34所述的方法，其中所述對象是具有植入式心律轉復除顫器的心力衰竭患者，其中所述植入式心律轉復除顫器被植入所述患者體內。
45.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是急性心力衰竭。
46.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是右心衰竭。
47.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是左心衰竭。
48.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是與心力衰竭相關的骨骼肌無力。
49.根據權利要求48所述的方法，其中所述治療改善所述對象的骨骼肌無力。
50.根據權利要求48所述的方法，其中所述治療改善所述對象的骨骼肌功能。
51.根據權利要求48所述的方法，其中所述治療降低來自所述對象的ryr1通道的鈣滲漏。
52.根據權利要求48所述的方法，其中所述治療降低來自所述對象的ryr2通道的鈣滲漏。
53.根據權利要求34所述的方法，其中所述對象是心肌梗死后需要保留心臟功能的心力衰竭患者。
54.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是心肌梗死。
55.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況包括心臟缺血/再灌注損傷。
56.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是肌肉骨骼病況。
57.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是先天性肌病。
58.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是ryr1相關肌病。
59.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是先天性ryr1相關肌病。
60.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是由ryr1基因從頭突變引起的ryr1相關肌病。
61.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是肌營養不良癥。
62.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是杜氏肌營養不良癥。
63.根據權利要求62所述的方法，其中所述對象是能走動的。
64.根據權利要求62所述的方法，其中所述對象是不能走動的。
65.根據權利要求62所述的方法，其中所述治療改善所述對象的骨骼肌功能。
66.根據權利要求62所述的方法，其中所述治療改善所述對象的心肌功能。
67.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是肌強直性營養不良癥。
68.根據權利要求34所述的方法，其中所述病況是肌少癥。
69.根據權利要求34所述的方法，其中所述施用是口服的。
70.根據權利要求34所述的方法，其中所述治療降低來自所述對象的ryr1通道的鈣滲漏。
71.根據權利要求34所述的方法，其中所述治療降低來自所述對象的ryr2通道的鈣滲漏。
72.根據權利要求34所述的方法，其中所述治療降低所述對象的ryr1蛋白的開放概率（po）。
73.根據權利要求34所述的方法，其中所述治療降低所述對象的ryr2蛋白的開放概率（po）。
74.根據權利要求34所述的方法，其中所述化合物降低來自所述對象的ryr1通道和ryr2通道的鈣滲漏。
75.一種用于合成式（i）化合物的方法，包括：
76.一種用于合成式（i）化合物的方法，包括以下步驟：
77.一種用于合成式（i）化合物的方法：