本發明涉及獸藥制劑，尤其涉及一種低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒及其制備方法和應用。
背景技術：
1、反芻動物具有獨特的復胃結構，包括瘤胃、網胃、瓣胃和皺胃（真胃）。瘤胃環境復雜，含有大量的微生物，許多口服藥物如抗生素會殺滅瘤胃正常菌群，危害動物健康，更重要的是很多藥物本身會在瘤胃微生物發酵作用下降解，無法有效到達真胃和腸道吸收部位，導致生物利用度極低。
2、為解決上述問題，過瘤胃（rumen?bypass）技術應運而生。其中，利用在瘤胃環境中保持固態、而在真胃及腸道環境中能夠被分解或溶解的材料對藥物進行包衣，是一種常用且有效的物理保護策略。脂肪類包衣材料，如氫化植物油、硬脂酸等，因其在瘤胃中性環境及體溫下呈固態、性質穩定，而在腸道消化酶作用下可發生分解的特性，被廣泛應用于制備過瘤胃制劑。
3、然而，當包被對象為低水溶性藥物時，傳統的脂肪包衣技術面臨一個固有的、難以調和的矛盾。為了保障水難溶性藥物腸液中包衣能夠完全崩解，充分釋放內核藥物被機體吸收，往往包衣厚度較薄，但較薄的包衣在瘤胃中容易受到瘤胃內容物（粗纖維）的擠壓與摩擦作用下提前破損或崩裂，導致內部藥物釋放到瘤胃中，瘤胃穩定性較差，但為了提升瘤胃穩定性進而提升包衣厚度后又會引起包衣在腸液中難以完全崩解，囊芯中的藥物的釋放釋放不充分，從而抵消了過瘤胃保護帶來的益處，最終仍導致生物利用度不理想。
4、現有技術中已有一些嘗試來改善脂肪包衣的性能，例如采用不同熔點的脂肪混合物，或添加無機填料以改變包衣的致密性和機械強度。但這些方法往往在“瘤胃低溶出”與“腸道高釋放”之間難以取得最佳平衡，要么瘤胃保護不足，要么腸道釋放延遲。特別是對于低水溶性的藥物分子，這一矛盾更為突出。
5、因此，本領域迫切需要開發一種新型的過瘤胃包衣顆粒，該顆粒不僅能在瘤胃復雜環境中為低水溶性內核提供堅實可靠的保護，還能在藥物進入真胃及腸道后，能夠被快速、有效地觸發，實現藥物的高效釋放，從而從根本上提高反芻動物口服藥物的生物利用度。
技術實現思路
1、本發明的目的在于克服現有技術中的不足，提供一種低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒及其制備方法和應用，通過在內包衣層中添加納米碳酸鈣，利用其在真胃中與鹽酸反應溶解在包衣中形成微小孔道增大后續與腸液中酶的接觸面積，促進氫化棕櫚油包衣在胰酶和膽鹽作用下乳化分解，小腸階段包衣中的納米碳酸鈣可與氫化棕櫚油酶解產物脂肪酸進一步反應產氣，進一步破壞包衣結構，協同促進藥物釋放，有效解決了單一氫化棕櫚油厚包衣在腸道中釋放不足的技術難題。同時為解決納米級無機填料在疏水脂肪基質中難以均勻分散的共性問題，本發明選用已進行表面親油疏水改性的納米活性輕質碳酸鈣作為功能組分，碳酸鈣在氫化棕櫚油中的高分散性及包被后衣膜的均一性。另外包衣中添加的納米碳酸鈣也增加了顆粒硬度，減少反芻咀嚼過程中的破碎。該制備方法工藝簡單，能顯著提高藥物的過瘤胃率和小腸釋放率，生物利用度高，適用于反芻動物多種藥物的過瘤胃給藥。
2、本發明是通過以下技術方案實現的：一方面，提供了一種低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒，包括：
3、至少一種低水溶性藥物活性成分的內核，
4、包被在所述內核外的包衣層；
5、其中，所述包衣層包括內包衣層，以及包被于所述內包衣層外的外包衣層；且所述內包衣層由氫化棕櫚油和納米級碳酸鈣的復合包衣材料形成。
6、進一步地，所述內核與所述包衣層的重量比為1：1.5~2.5。
7、進一步地，所述納米碳酸鈣在所述復合包衣材料中的質量百分比為10%-20%；
8、進一步地，所述納米級碳酸鈣的平均粒徑不大于100納米。
9、進一步地，所述外包衣層包含巴西棕櫚蠟；和/或，所述外包衣層的重量占整個包衣顆粒總重的8%-18%。
10、進一步地，所述低水溶性藥物活性成分選自抗生素、維生素、氨基酸、微量元素中的一種或幾種。
11、又提供了一種上述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒的制備方法，包括以下步驟：
12、s1.制備含低水溶性藥物活性成分的內核；
13、s2.將氫化棕櫚油加熱熔融，在高速剪切下加入納米碳酸鈣，均質分散，得到內包衣液；
14、s3.將所述內核置于流化床中，將所述內包衣液噴霧包被于內核表面，形成內包衣層；
15、s4.將巴西棕櫚蠟熔融，并對步驟s3所得內包衣層的顆粒上進行二次包衣，形成外包衣層，即得。
16、進一步地，步驟s2中，所述高速剪切的轉速為8000-12000?rpm，均質時間為10-20分鐘；
17、和/或，步驟s3中，流化床的床溫控制在30-40℃，所述包衣液的噴霧溫度保持在70-90℃；
18、和/或，在步驟s4中，所述巴西棕櫚蠟的噴霧溫度保持在100-120℃。
19、還提供了一種飼料添加劑，包含如上述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒。
20、最后，提供了一種上述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒在制備用于反芻動物的過瘤胃靶向釋放藥物中的用途。
21、有益效果
22、利用納米碳酸鈣在消化道不同區段的特異性化學反應。在真胃酸性環境中，納米caco3與hcl反應（caco3+?2hcl?→?cacl2+?co2↑?+?h2o），其溶解在包衣層中形成微孔通道，并產生氣體初步破壞結構。進入腸道后，在脂肪酶作用下，氫化棕櫚油分解為脂肪酸，后者與包衣中殘留的caco3進一步發生皂化反應（2rcooh?+?caco3→?(rcoo)2ca?+?co2↑?+?h2o），再次產氣并形成低水溶性皂化物，協同促使包衣層徹底崩解。這種酸蝕造孔和皂化產氣的雙重響應，強力驅動內核藥物成分快速釋放。
23、本發明通過優化包衣層納米碳酸鈣含量10%-20%、芯壁比1:1.5～1:2.5及外包衣層比例8%～18%，本發明顆粒在模擬瘤胃液中24小時釋放率低于20%，表現出優異的保護性；而在后續腸道模擬液中能快速釋放，過瘤胃有效釋放率可達80%以上，完美解決了傳統技術中的矛盾。
24、本發明采用的巴西棕櫚蠟外包衣層熔點較高，提供了更致密、堅硬的物理屏障，避免顆粒在瘤胃中因摩擦與擠壓作用下的結構性破壞。本發明的制備方法基于成熟的流化床包衣工藝，易于工業化生產。
1.一種低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒，其特征在于，包括：
2.根據權利要求1所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒，其特征在于，所述內核與所述包衣層的重量比為1：1.5~2.5。
3.根據權利要求1所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒，其特征在于，所述納米碳酸鈣在所述復合包衣材料中的質量百分比為10%-20%。
4.根據權利要求1所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒，其特征在于，所述納米級碳酸鈣的平均粒徑不大于100納米。
5.根據權利要求1所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒，其特征在于，所述外包衣層包含巴西棕櫚蠟；和/或，所述外包衣層的重量占整個包衣顆粒總重的8%-18%。
6.根據權利要求1所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒，其特征在于，所述低水溶性藥物活性成分選自抗生素、維生素、氨基酸、微量元素中的一種或幾種。
7.一種權利要求1-6任一項所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
8.根據權利要求7所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒的制備方法，其特征在于，步驟s2中，所述高速剪切的轉速為8000-12000?rpm，均質時間為10-20分鐘；
9.一種飼料添加劑，其特征在于，包含如權利要求1-6任一項所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒。
10.一種權利要求1-6任一項所述的低水溶性藥物過瘤胃腸溶包衣顆粒在制備用于反芻動物的過瘤胃靶向釋放藥物中的用途。