本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種氨基功能化的尼羅藍(lán)染料及其合成方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、尼羅藍(lán)（nile?blue），又稱硫酸尼羅藍(lán)、耐爾藍(lán)，是一種苯并吩惡嗪類化合物，因其優(yōu)異的光物理和光化學(xué)性質(zhì)，在生物熒光染色、激光染料、光電器件以及化學(xué)傳感等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。其母體結(jié)構(gòu)中的共軛體系賦予了其在可見(jiàn)光區(qū)域的強(qiáng)烈吸收和發(fā)射特性，使其成為分析化學(xué)和生物成像研究中常用的標(biāo)記探針。
2、目前，氨基功能化尼羅藍(lán)染料的合成主要依賴于對(duì)現(xiàn)有尼羅藍(lán)骨架的后修飾或從簡(jiǎn)單前體出發(fā)的多步構(gòu)建。然而，現(xiàn)有合成路線在實(shí)際應(yīng)用中暴露出以下技術(shù)缺陷：
3、（1）反應(yīng)步驟繁瑣：傳統(tǒng)方法往往需要經(jīng)過(guò)硝化、還原等多步反應(yīng)，路線冗長(zhǎng)，不僅延長(zhǎng)了生產(chǎn)周期，還增加了產(chǎn)物損失的風(fēng)險(xiǎn)；
4、（2）區(qū)域選擇性難以控制：由于尼羅藍(lán)分子本身具有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，直接進(jìn)行氨基化修飾時(shí)易生成多種異構(gòu)體，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的分離純化困難，收率偏低；
5、（3）反應(yīng)條件苛刻：部分合成路線涉及強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或高溫條件，對(duì)設(shè)備要求高，且易破壞染料原有的共軛結(jié)構(gòu)，影響其熒光性能；
6、（4）后處理復(fù)雜：反應(yīng)體系中常伴隨大量副產(chǎn)物和未反應(yīng)的原料，需多次柱層析分離，不僅增加了溶劑消耗和生產(chǎn)成本，也不利于工藝的綠色化。因此，現(xiàn)有氨基功能化尼羅藍(lán)染料的合成方法在反應(yīng)效率、產(chǎn)物純度和工藝經(jīng)濟(jì)性等方面仍存在明顯不足。迫切需要開(kāi)發(fā)一種反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔、條件溫和、選擇性高且易于純化的合成工藝，以滿足該功能染料在生命科學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的在于提供一種氨基功能化的尼羅藍(lán)染料及其制備方法，該方法反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔、條件溫和可控，易于規(guī)模化生產(chǎn)，且目標(biāo)產(chǎn)物純度高、產(chǎn)率優(yōu)異。
2、本發(fā)明的技術(shù)方案：一種氨基功能化的尼羅藍(lán)染料，具有如通式i所示的結(jié)構(gòu)：
3、
4、在通式i中，r1和r2各自獨(dú)立地選自c1-c5直鏈或支鏈烷基，進(jìn)一步優(yōu)選地，在本發(fā)明實(shí)施例中r1選為乙烷基、r2選為乙烷基；
5、x選自氧、硫、硒、碲中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選地，在本發(fā)明實(shí)施例中x選為氧、硫；
6、y-選自鹵素離子、高氯酸根離子、四氟硼酸根離子、六氟磷酸根離子中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選地，在本發(fā)明實(shí)施例中y-選為氯離子；
7、n選自1-6的正整數(shù)，進(jìn)一步優(yōu)選地，在本發(fā)明實(shí)施例中n為1。
8、本發(fā)明還公開(kāi)提供上述氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，包括利用苯胺或萘胺為原料的帶靶向基團(tuán)的苯胺衍生物的制備，含氧，硫或含硒元素縮合中間體的制備，以及利用上述兩種中間體制備氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的合成步驟。具體地包括以下步驟：
9、
10、（1）80℃-100℃在有機(jī)溶劑中，加入1-萘胺、無(wú)機(jī)堿、催化劑以及吡啶-2-羧酸反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)減壓、濃縮、純化得到化合物2；
11、（2）在80℃-100℃在有機(jī)溶劑中，加入化合物2、二鹵烷烴、無(wú)機(jī)堿、催化劑進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)減壓、濃縮、純化得到化合物3；
12、（3）在70℃-90℃有機(jī)溶劑中，加入上述化合物3、無(wú)機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)減壓、濃縮、純化得到化合物4；
13、（4）目標(biāo)染料的合成：在0-120℃下，在有機(jī)溶劑中將化合物1a或化合物1b與化合物4使用氧化劑氧化或堿催化成環(huán)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)酸處理、濃縮和純化，得到通式i所示的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料nbx-ni；
14、所述化合物1a的制備為：
15、
16、將含有r1、r2取代基的苯胺溶于硫酸鋁水溶液中，在0℃-3℃條件下攪拌下依次加入nas2o3和zncl2，逐滴加入氧化劑，充分反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)抽濾得到沉淀物，再經(jīng)重結(jié)晶純化得到化合物1a；
17、所述化合物1b的制備為：
18、
19、將含有r1、r2取代基的苯酚加入到質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5-50%的酸中；在0℃-3℃條件下加入亞硝酸鈉，充分反應(yīng)，靜置，經(jīng)過(guò)抽濾得到沉淀物，洗滌得到化合物1b。
20、進(jìn)一步的，所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、丁二醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、醋酸、二甲基亞砜中的一種或多種。
21、進(jìn)一步的，所述的無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鉀、乙醇鈉中的至少一種。
22、進(jìn)一步的，所述的催化劑選自碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、氧化亞銅、硫酸銅、五水硫酸銅、氧化銅、氯化銅、碳酸銀中的至少一種。
23、進(jìn)一步的，所述的氧化劑選自重鉻酸鉀、高錳酸鉀、高氯酸鉀、氯酸鉀中的至少一種。
24、進(jìn)一步的，步驟（4）中，酸處理采用的酸選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、高氯酸、氟硼酸、六氟磷酸；
25、化合物1b的制備中采用的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、醋酸。
26、進(jìn)一步的，步驟（1）中，1-萘胺、無(wú)機(jī)堿、催化劑與吡啶-2-羧酸的摩爾比為1:1-1.5:0.03-0.07:1.5-2.5。
27、進(jìn)一步的，步驟（2）中，化合物2、二鹵烷烴、無(wú)機(jī)堿、催化劑的摩爾比為1:2-3:1-1.5:0.03-0.07；
28、步驟（3）中，化合物3與無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1:1-2；
29、步驟（4）中，化合物1a或化合物1b與化合物4的摩爾比為1:1-1.5。
30、一種氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的應(yīng)用，所述氨基功能化的尼羅藍(lán)染料在制備光動(dòng)力治療藥物中的應(yīng)用。具體為：在制備光動(dòng)力治療肺癌藥物中的應(yīng)用。
31、本發(fā)明的有益效果：
32、1、本發(fā)明采用較為簡(jiǎn)潔的氨基功能化修飾策略，避免了繁瑣的多步共價(jià)修飾過(guò)程，采用簡(jiǎn)潔高效的合成路線直接獲得系列氨基功能化的尼羅藍(lán)染料，是一類簡(jiǎn)潔、可靠的制備方法，為尼羅藍(lán)類染料規(guī)模化生產(chǎn)提供了全新的策略。
33、2、本發(fā)明合成的系列氨基功能化的尼羅藍(lán)染料為陽(yáng)離子型分子，還保留了尼羅藍(lán)母體近紅外吸收的特性，組織穿透深，光毒性小。在水溶液中具有較好的活性氧生成能力，能夠應(yīng)用于制備腫瘤細(xì)胞診療的試劑。
1.一種氨基功能化的尼羅藍(lán)染料，其特征在于，具有如通式i所示的結(jié)構(gòu)：
2.權(quán)利要求1所述的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、丁二醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、醋酸、二甲基亞砜中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，其特征在于：所述的無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鉀、乙醇鈉中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，其特征在于：所述的催化劑選自碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、氧化亞銅、硫酸銅、五水硫酸銅、氧化銅、氯化銅、碳酸銀中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，其特征在于：所述的氧化劑選自重鉻酸鉀、高錳酸鉀、高氯酸鉀、氯酸鉀中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，其特征在于：步驟（4）中，酸處理采用的酸選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、高氯酸、氟硼酸、六氟磷酸；
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，1-萘胺、無(wú)機(jī)堿、催化劑與吡啶-2-羧酸的摩爾比為1:1-1.5:0.03-0.07:1.5-2.5；
9.權(quán)利要求1所述的一種氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的應(yīng)用，其特征在于：所述氨基功能化的尼羅藍(lán)染料在制備光動(dòng)力治療藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種氨基功能化的尼羅藍(lán)染料的應(yīng)用，其特征在于：所述氨基功能化的尼羅藍(lán)染料在制備光動(dòng)力治療肺癌藥物中的應(yīng)用。