抗變態反應和消炎藥劑的制作方法

專利名稱:抗變態反應和消炎藥劑的制作方法
本發明是關于新的一類雜環化合物，這類化合物有一個聯到苯環的烷基氨基側鏈，該烷基胺基可以進一步被芳香基或帶有基團的雜環芳香基所取代。這些新化合物是環氧合酶(CO)和脂氧合酶(LO)抑制劑，并可以用于治療或減輕包括人類在內的哺乳動物發生的變態反應或炎癥癥狀。
已知花生四烯酸是幾類內源性代謝物的前體，這些代謝物為包括前列環素在內的前列腺素、血栓素和白三烯。花生四烯酸代謝的第一步是通過磷脂酶作用，從膜磷脂中釋放出脂化的花生四烯酸和有關的未飽和的脂肪酸。游離的脂肪酸然后或者通過環氧合酶代謝，產生前列腺素和血栓素，或者通過脂氧合酶產生氫過氧脂肪酸，該類脂肪酸可以進一步轉變成白三烯。依據結構的不同，前列腺素顯示各種生理效應。例如，PGE和PGA抑制胃液分泌和降低動脈血壓。血栓素，特別是血栓素A2是強的血管收縮劑和血小板聚集物。白三烯是慢反應過敏物質(SRS-A)的生物學來源，這種物質是一種引起變態反應性支氣管哮喘的化學介質。
阿斯匹林和大多數非甾類消炎藥物抑制環氧合酶。有關這些藥物的消炎活性和鎮痛活性，可以用抑制環氧合酶的作用來解釋。一種藥物AA861(2，3，5-三甲基-6-(12-羥基-5，10-十二碳二炔基)-1，4-苯并醌)的脂氧合酶抑制活性已有報道〔見yoshimotoetal.，Biochim，etBiophys.713，470-473(1982).〕近來已經知道CGS-5391B〔C.E.Hochetal.，Prostagla--ndins，28，557-571(1984)〕作為環氧合酶和脂氧合酶雙抑制劑。
本發明化合物對環氧合酶和脂氧合酶兩者的抑制作用的確定，反映這些化合物在防止早期炎癥和過敏性反應方面的臨床價值。
根據PCT專利申請(WO8501289)，對用于治療炎癥和血栓形成的一些苯并噁唑酮(benzoxazolone)和苯并噻唑酮(benzothiazolone)衍生物，提出了說明和權利要求
。
本發明提供如下結構式的新雜環化合物
或藥物學上可接受的酸加成鹽。此處R是氫、1-3個碳原子的烷基、芐基或羧甲基;R1是氫、氟、氯、甲氧基、甲基或三氟甲基;R2是氫、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷酰基或芐基;X是C＝0、CH2、NH、O或S;n是0到7，以及Y是苯乙烯基、甲基、苯氨基、苯氧基、噻嗯基、呋喃基、吡啶基、苯基或取代的苯基(其中取代基是甲基、甲氧基、氟或氯)。有一個條件是當n是0時，Y是苯乙烯基。
化合物(Ⅰ)的藥物學上可以接受的酸加成鹽是用無毒的酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或酸式硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽、甲酸鹽。
在結構式(Ⅰ)化合物中，包括了烷氨基的Y和不是氫的R1的取代位置不受限制，但最好是在苯并環的4-位、5-位和6-位上，最好是這兩個基團彼此相鄰。
本發明化合物中推薦的第一類化合物是X為C＝0和n＝3。尤其是其中Y是苯基和R，R1及R2均為氫的化合物。
推薦的第二類是那些X為CH2和n＝1或3的化合物。尤其是其中Y是苯基和R，R1及R2均為氫的化合物。
推薦的第三類是X為NH，R是1-3個碳原子的烷基，R1是1-3個碳原子的烷氧基和R2是氫的化合物。尤其好的化合物是Y為苯乙烯基，n＝0或2和Y為苯基，n＝1或3。
推薦的第四類是X是S和n＝3的化合物。尤其好的化合物是Y為苯基和R，R1，R2均為氫。
推薦的第五類是X是O;Y是苯乙烯基、甲基、苯基、噻嗯基或取代的苯基(取代基是甲基、甲氧基、氟或氯;R是氫或1-3個碳原子的烷基;R1是氫、氟、氯、甲氧基或甲基;R2是氫或1-3個碳原子的烷基。尤為好的化合物是Y是甲基或苯基，R和R1均為氫和n是1、3或5。這類中尤為好的還有Y是苯基，R和R2均為氫，n是1、3或5，同時R1是甲基、甲氧基、氟或氯，它們取代在5-位上。
本發明化合物中特別推薦的為6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
6-(5-苯基戊氨基)-2-苯并噁唑酮;
6-(正庚氨基)-2-苯并噁唑酮;
6-N-甲基-N′-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
5-氟-6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
5-甲基-6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;
5-甲氧基-6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮;和6-(3-苯基丙氨基)-2-苯并噁唑酮。
本發明也包括制藥上的配方，它包含有藥物學上可接受的載體或稀釋劑和化合物(Ⅰ)，本發明還包括治療哺乳動物尤其是人的變態反應或炎癥癥狀的方法，它包括對哺乳動物，給予抗變態反應或消炎有效量的式(Ⅰ)化合物。
化合物(Ⅰ)可以通過幾種不同途徑制備。在一種實施中，按照如下反應步驟，從結構式(Ⅱ)的氨基取代化合物制備
上面結構式中的X、n、R和R1與前述的規定一樣，而L是一個適合的離去基團。第一步包括在脫水劑存在下用一種醛，Y-(CH2)n-1-CHO，處理化合物(H)。反應適宜在常溫下進行。溫度高到80℃能進行反應，沒有任何明顯的不利影響。不和反應物和/或產物發生反應的適合的溶劑是，例如，苯、甲苯和四氫呋喃。合適的脫水劑是分子篩，雖然無機鹽，例如，硫酸鎂、亞硫酸氫鉀和硫酸鈉也可以使用。當在合適的溫度下，反應在數小時內就基本上完全。反應完成后，產物(Ⅱ)能夠用一般的方法，如重結晶或色譜法分離和/或純化。更為方便是不分離出這種產物，即使之就地達到第二部反應的條件。
起始化合物(Ⅱ)和醛Y-(CH2)n-1CHO，或者為已知的化合物，或者可以按文獻方法制備，參看如R.L.Clark and A.A.Pessolano，J.Am.Chem.Soc.，80，1662(1958)。
第二步包括用合適的氫源還原C＝N雙鍵。還原反應能用幾種方法進行。化合物(Ⅲ)可以用氫氣催化還原。通常用非均相催化劑，如鉑(Pto2)、鈀(Pd/C)或鎳，在例如甲醇或乙醇中，在常溫下進行。加熱是可以的，但通常無此必要。同樣，化合物也可用金屬氫化物還原。在這個反應中，適合的氫化物試劑包括硼氫化鈉、氰硼氫化鈉和氰硼氫化鋰。反應在常溫下進行，在例如甲醇或乙醇中，加入過量的氫化物試劑。用二氯化錫作為還原劑在甲醇/鹽酸水溶液中能進行類似的還原反應。進行這種反應最適宜的溫度是從0°到80℃。還原反應正常在數小時內完成。產物化合物(Ⅰ)用已知的標準方法分離。R2不是氫的化合物(Ⅰ)，能夠用R2L和還原產物進一步反應(即烷基取代)得到。能夠用通常的方法純化產物，例如用重結晶或色譜法。
在另一制備化合(Ⅰ)的實施中是采用如下過程
上列結構式中X，n，R，R1的定義同前，同時Z和Z′均為適合的離去基團。
成環反應通常是在堿存在下，在一種惰性反應溶劑中，化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)進行反應。有代表性的化合物(Ⅴ)的例子包括(但不限于)光氣、碳酸二甲酯、碳酸二乙脂、尿素和N，N-碳化二亞胺唑。能在反應中使用的堿類有很多，包括有機胺、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬重碳酸鹽、堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬氫化物和堿土金屬醇鹽。優選的堿試劑是三乙基胺、氫氧化鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鈣、碳酸鉀和碳酸鈉。合適的惰性反應溶劑包括丙酮、二乙醚、四氫呋喃、水、C1-C3烷醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯。反應一般在溫度-20℃到100℃范圍內進行。一般反應時間從30分鐘到數小時。產物能用一般的操作技術分離和純化，例如重結晶或色譜法。
化合物(Ⅰ)的藥物學上可接受的鹽類，可以在水溶液中或者一種適當的有機溶劑中，通過該化合物和一種適當的無機或有機酸按化學計量進行反應，可很方便地加以制備。該鹽然后可以用沉淀或蒸發去溶劑來得到。早先列舉的這些化合物中，尤其以鹽酸鹽最好。
化合物(Ⅰ)具有抑制環氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。這種活性已為一種細胞培養試驗所顯示，使用大鼠腹膜腔內細胞，這種細胞能測定上述化合物對花生四烯酸代謝的效應。
化合物(Ⅰ)抑制二種酶的能力使得它們能用于控制由內源性代謝物誘導出的癥狀，這些內源性代謝物起因于哺乳動物體內的花生四烯酸。因此，化合物在防止和治療這些疾病上是有價值的，上述花生四烯酸代謝物的積累是引起這些病癥的因素，如變態反應性支氣管哮喘、皮膚病、風濕性關節炎、骨關節炎和血栓形成等疾病。這樣，在治療和減輕人體的變態反應和炎癥病癥方面，這些化合物將有特殊的用途。
當一種化合物(Ⅰ)或其藥物學上可接受的鹽用作抗變態反應藥劑或消炎藥劑時，對人的處方可以單獨用這種化合物，或者最好和藥物上可接受的載體或稀釋劑結合使用，根據標準的制藥程序，制成藥物制劑。一種化合物能夠以多種常規給藥途徑使用，包括口服，注射和吸入。當口服給藥時，此化合物的每日劑量從大約0.1到20毫克/公斤體重，最好每日約0.1到1.0毫克/公斤，一次服用或分次服用。若希望是注射給藥，每日有效劑量將是0.1到1.0毫克/公斤體重。在有些情況下，使用的劑量超出這些范圍可能是必要的，因為根據各個病人的年齡、體重和對藥品反應不同以及癥狀嚴重程度，和所用化合物的藥效，劑量將作必要的改變。
對于口服給藥，化合物(Ⅰ)能夠以例如片劑、粉劑、錠劑、糖漿或膠囊形式，以及水溶液或懸浮液形式服用。在口服片劑形式時，通常用的載體包括乳糖和玉米淀粉，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂。在膠囊情況下，使用的稀釋劑是乳糖和干玉米淀粉。當需用口服懸浮液時，活性成分和乳化劑及懸浮劑一起使用。需要時可加入甜味劑和/或調味劑。對用于肌肉、腹膜內、皮下和靜脈注射的藥劑，通常制成有效成分的滅菌溶液，溶液的pH應適當調節和緩沖。對于靜脈注射液，應控制溶液的總濃度，使制劑是等滲的。
本發明用下述例子來說明。但是應該理解，本發明不限于這些例子的特定內容。除另有說明外，質子核磁共振譜是在60MH2測量，溶劑為全氘二甲基亞砜(Perdeuterodimethyl Snlfoxide)(DMSO-d6)，同時峰位置表達為從四甲基硅烷下場的百萬分之幾(PPm)。峰形標注如下S，單峰;d，雙重峰;t，三重峰;g，四重峰;m，多重峰;b，寬峰。
例16-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮將3-苯基丙醛(5.25毫升)加到6-氨基-2-苯并噁唑酮(6.00克)和4A型分子篩(10.0克)的干燥苯(100毫升)的懸浮液中，然后在室溫下攪拌混合物1小時。加入甲醇(150毫升)，在室溫下分批加入硼氫化鈉(1.50克)。過濾混合物，濃縮濾液并加入5%碳酸氫鈉。用二氯甲烷萃取有機物。分離出二氯甲烷相，用近飽和鹽水洗滌。干燥，減壓下除去溶劑，得到粗產品，然后從熱乙醇中結晶得到7.07克標題化合物熔點129°-130℃。
紅外光譜(液體石臘)3350，3200，1730，1700，1630cm-1核磁共振(CDCl3)1.10-2.25(m，2H)，2.50-4.40(m，3H)，6.20-7.55(m，8H)，8.80-9.40(m，1H)。
例26-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽將含有6-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮3.06克的甲醇溶溶液(40毫升)與在冰浴溫度下用氯化氫氣體飽和的醚溶液(40毫升)混合。過濾收集所得的固體，用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(3.470克)。
熔點155-158℃。
IR(Nujol)3230，3020，2600，2450，2360，1780，1740，1630cm-1.
NMR1.70-2.30(m，2H)，2.50-2.90(m，2H)，3.00-3.50(m，2H)，6.90-7.60(m，8H)，11.60-11.90(m，1H).
例36-(N-甲基-N′-3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽在-10℃將硼氫化鈉(272毫克)和6-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮(536毫克)的懸浮液滴加到3M硫酸(0.81毫升)和40%甲醛水溶液(0.46毫升)的混合溶液中。加畢，加入二氯甲烷(30毫升)，并加入5%碳酸氫鈉溶液使水相堿化。分出有機層并用近飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發干燥的溶液。得到的殘留物(479毫克)溶于乙醇(10毫升)，加入氯化氫氣體飽和的醚溶液(30毫升)。所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重結晶，得337毫克標題化合物。
熔點136-139℃。
IR(Nuj ol)3300，2650，2580，2500，1780，1630cm-1
NMR1.50-2.20(m，2H)，2.40-2.90(m，2H)，3.15(s，3H)，3.30-3.80(m，2H)，7.00-7.90(m，8H).
例43-甲基-6-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮按照例1的操作，將6-氨基-3-甲基-2-苯并噁唑酮和苯基丙醛反應制備標題化合物。
熔點97-98℃IR(Nuj ol)3400，1740，1630，1610cm-1NMR1.60-2.30(m，2H)，2.50-3.20(m，4H)，3.30(s，3H)，3.40-3.80(m，1H)，6.20-6.90(m，3H)，7.25(s，5H).
例55-(3-苯基丙基氨基)-3，3-乙撐二氧-2-羥基吲哚按照例1的操作，將5-氨基-3，3-乙撐二氧-2-羥基吲哚和3-苯基丙醛反應制備此標題化合物。
熔點106-108℃IR(Nujol)3370，3300，1730，1690，1630，1610cm-1NMR1.75-2.20(m，2H)，2.50-3.75(m，5H)，4.20-4.80(m，4H)，6.30-6.85(m，3H)，7.00-7.70(m，6H).
例65-芐基氨基-2-羥基吲哚按照例1的操作，將5-氨基-2-羥基吲哚和苯甲醛反應制備此標題化合物。
熔點203-205℃IR(Nuj ol)3350，1832，1760cm-1NMR3.25(s，2H)，4.16(d，2H，J＝6Hz)，5.72-5.85(t，1H)，6.39(d，1H，J＝10Hz)，6.60-7.08(m，2H)，7.28(s，5H)，9.50(s，1H).
例75-(3-苯基丙基氨基)-2-羥基吲哚按照例1的操作過程，將5-氨基-2-羥基吲哚(1.48克)和3-苯基丙醛反應制備此標題化合物(1.20克)。
熔點120-122℃。
IR(Nuj ol)3350，3150，1680，1600cm-1NMR(CDCl3)1.40-2.20(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7Hz)，3.10(t，2H，J＝7Hz)，3.45(s，2H)，6.20-6.80(m，3H)，7.20(s，5H)，8.75(br.s.，1H).
例86-(3-苯基丙基氨基)-2-苯并噻唑酮按照例1的操作過程，將6-氨基-2-苯并噻唑酮(1.66克)和3-苯基丙醛反應制備此標題化合物(0.82克)。
熔點145-149℃IR(Nuj ol)3400，1650，1610，1590cm-1NMR(CDCl3)1.70-2.20(m，2H)，2.50-3.30(m，4H)，4.10-4.50(m，1H)，6.30-7.00(m，3H)，7.20(s，5H)，10.70-11.20(m，1H).
例9-24按照例1和例2的方法，使用5-氨基或6-氨基或7-氨基-2-苯并噁唑酮和適合的醛制備下列化合物。
例25-27按照例1的操作規程，將6-氨基-5-甲氧基-1-甲基-2-苯并咪唑酮和適當的醛反應制得下列化合物。
例28-32按照例1的操作過程，將5-位取代的-6-氨基-2-苯并噁唑酮和適當的醛反應制得下列化合物。
勘誤表
權利要求
1.制備如下化學結構式化合物的方法，
其中R是氫、1到3個碳原子的烷基、芐基或羧甲基；R1是氫、氟、氯、甲氧基、甲基或三氟甲基；R2是氫、1到3個碳原子的烷基、1到3個碳原子的烷酰基或芐基；X是C=O、CH2、NH、O或S；n是1到7的整數；同時，Y是苯乙烯基、甲基、苯基氨基、苯氧基、噻嗯基、呋喃基、吡啶基、苯基或被取代的苯基，其中所述取代基是甲基、甲氧基，氟或氯，本制備方法的特征在于，還原如下化學結構式化合物，
同時若有需要時，將R2是氫的那些化合物進行烷基化或酰化。
2.根據權利要求
1的方法，還原劑是硼氫化鈉。
專利摘要
結構式如下的化合物作為抗過敏和消炎藥劑。
文檔編號C07D263/54GK87104099SQ87104099
公開日1988年2月10日 申請日期1987年6月8日
發明者北浦良彥, 伊藤文隆, 羅德尼·威廉·史蒂文斯, 淺井信子 申請人:輝瑞公司