本發(fā)明涉及用于注射制劑的組合物以及包括其的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該組合物和藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
存在與通常由于呼吸、心循環(huán)、消化、代謝、免疫、泌尿、肌肉骨骼和心理并發(fā)癥引起的術(shù)后疼痛和發(fā)熱相關(guān)的不同問(wèn)題。
布洛芬(ibuprofen)是眾所周知的具有解熱和鎮(zhèn)痛活性的非甾體抗炎藥。布洛芬在水中溶解性差一直是開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的注射制劑的障礙。
開(kāi)發(fā)了布洛芬與氨基酸的不同組合以使布洛芬溶解在水中。
現(xiàn)有的聲稱可用于可注射布洛芬的制劑包含不同摩爾比的布洛芬與精氨酸的組合，用于濃縮液和即用產(chǎn)品。
市場(chǎng)領(lǐng)先的產(chǎn)品cardolor是100mg/ml的布洛芬濃縮液，摩爾比為1:0.92的布洛芬與精氨酸的組合，需要0.9％氯化鈉、5％右旋糖或林格乳酸鹽溶液以制成4mg/ml的布洛芬等滲靜脈用溶液。所聲稱的ph為約7.6，但在室溫下在0.9％氯化鈉和5％右旋糖中的稀釋溶液的穩(wěn)定性最大為約24小時(shí)且稀釋溶液的ph為約6。
其他即用制劑也包含不同摩爾比的布洛芬和精氨酸，使用0.9％氯化鈉作為滲透劑。使用氨丁三醇或鈉和鉀的鹽作為緩沖劑。
血流中過(guò)多的鈉可能會(huì)增加血壓，且不適合減少鈉攝入的患者。血流中鈉含量的增加可能會(huì)增加心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。
緩沖劑用于穩(wěn)定藥物液體制劑。所有即用布洛芬制劑在ph為7.8至9.0時(shí)實(shí)際上是穩(wěn)定的，結(jié)果提高了血液ph。血液ph的升高可能會(huì)增加凝血時(shí)間。使用這樣的靜脈用溶液需要特別小心以避免血管周?chē)?rùn)。如果發(fā)生外滲，則可能發(fā)生局部組織損傷和隨后的脫落。
因此，具有可溶性布洛芬的已知組合物存在諸多缺陷。這就是為什么本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有可溶性布洛芬的組合物，并且不存在或最小化已知組合物的缺陷。
本發(fā)明的另一目的是提供含水、無(wú)鈉、無(wú)右旋糖且無(wú)緩沖劑的穩(wěn)定的布洛芬注射制劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求所述的組合物提供了不存在或最小化上述問(wèn)題的已知組合物的缺陷的組合物或藥物組合物。從屬權(quán)利要求描述了任選的特征。
本發(fā)明通過(guò)將布洛芬:精氨酸的摩爾比包括在1:1.1和1:2.1之間的布洛芬和精氨酸的水溶液與包括在3.9％和4.35％w/v之間利尿劑化合物的利尿劑化合物的水溶液結(jié)合，提供具有溶解的布洛芬的組合物。
有利地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包括布洛芬和精氨酸在利尿劑溶液中的完美的組合比例，其消除了對(duì)任何緩沖劑和ph調(diào)節(jié)劑或其他添加劑的需要以及與其相關(guān)的已知缺陷。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還提供了用于注射制劑的穩(wěn)定的布洛芬組合物。
本發(fā)明是供醫(yī)院使用(例如術(shù)后疼痛和發(fā)熱)的極好的鎮(zhèn)痛治療。本發(fā)明由于其給藥途徑，可以使患者早日康復(fù)，并減少住院治療的時(shí)間和與患者護(hù)理相關(guān)的費(fèi)用。
本發(fā)明為無(wú)鈉、無(wú)右旋糖且無(wú)緩沖劑的穩(wěn)定的布洛芬靜脈注射或輸注液。無(wú)鈉、無(wú)右旋糖且無(wú)緩沖劑的穩(wěn)定的布洛芬靜脈注射或輸注液增加了本發(fā)明相比于現(xiàn)有銷售的布洛芬注射產(chǎn)品的適用范圍，并且可以幫助優(yōu)化患者的安全性和臨床療效，以及降低可能與心血管系統(tǒng)、高血壓、糖尿病、血管周?chē)?rùn)和局部組織損傷相關(guān)的疾患的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于本發(fā)明在高熱和正常體溫下的使用，溶液的ph非常接近血液ph。在37℃下ph為7.47，在38℃下ph為7.41，在39℃下ph為7.38。根據(jù)ich指導(dǎo)原則，本發(fā)明在實(shí)時(shí)和加速穩(wěn)定性條件下是穩(wěn)定的。
在一種實(shí)施方式中，該組合物包括甘露醇作為滲透劑，使本發(fā)明無(wú)鈉且無(wú)右旋糖。
在一種實(shí)施方式中，穩(wěn)定布洛芬輸注溶液的ph在20℃下為8.20(根據(jù)歐洲藥典的要求測(cè)量)，在25℃下為8.04且在30℃下為7.87。
在一種實(shí)施方式中，該組合物是含水、無(wú)鈉、無(wú)右旋糖且無(wú)緩沖劑的穩(wěn)定的布洛芬注射制劑，布洛芬與精氨酸的摩爾濃度(1:1.9908-1:1.22388)，在甘露醇于wfi中的4.05％-4.25％w/v溶液中，具有溫度依賴性ph。
在一種實(shí)施方式中，精氨酸被其他一氧化二氮或一氧化氮前體替代。
在一種實(shí)施方式中，布洛芬被其他鎮(zhèn)痛化合物替代，例如布洛芬衍生物或具有類似溶解性性質(zhì)的鎮(zhèn)痛化合物。