背景技術(shù)：
1、美洛昔康具有以下結(jié)構(gòu)：
2、
3、是一種展現(xiàn)出抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱活性的非甾體抗炎（nsaid）藥物。美洛昔康的作用機制可能與前列腺素合成酶（環(huán)氧合酶，cox）抑制有關(guān)，后者參與花生四烯酸級聯(lián)的初始步驟，導(dǎo)致前列腺素、血栓素和前列環(huán)素的形成減少。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、美洛昔康和一些其他nsaid具有較差的水溶性，這可能降低生物利用度并且減緩因其使用而導(dǎo)致的疼痛緩解的開始。增加美洛昔康的溶解度和生物利用度的一種方式是通過使用環(huán)糊精。環(huán)糊精（也稱為環(huán)狀淀粉（cycloamylose））通常是形成桶狀形狀的環(huán)狀多糖。環(huán)糊精有助于增加其他分子的生物利用度，因為環(huán)糊精在內(nèi)部是疏水性的，并且在內(nèi)部是親水性的，這有助于促進分子的轉(zhuǎn)運。天然存在的環(huán)糊精包含六個、七個和八個葡萄糖單元（分別為α、β和γ-環(huán)糊精）。然而，含有更多或更少葡萄糖單元的合成環(huán)糊精是可能的。在水溶液中，環(huán)糊精可以通過將藥物摻入環(huán)糊精環(huán)的中心/疏水性部分與藥物形成復(fù)合物（即，包合物（inclusion?complex））；盡管也已知環(huán)糊精化合物以膠束型結(jié)構(gòu)聚集在藥物周圍。環(huán)糊精的這種能力可以允許它們充當(dāng)載體以增加較難溶解的藥物的生物利用度。
2、一些實施方案包括一種治療偏頭痛的方法，所述方法包括：選擇具有對先前偏頭痛治療反應(yīng)不足的病史的人偏頭痛患者，并且向所述偏頭痛患者口服施用一種劑型，其中所述劑型包含以下的組合：1)?美洛昔康與磺丁基醚β-環(huán)糊精（sbeβcd）的復(fù)合物，2)?碳酸氫鹽，和3)?利扎曲坦。
3、一些實施方案包括一種美洛昔康在環(huán)糊精中的包合物。
4、一些實施方案包括一種劑型，所述劑型包含：1)?美洛昔康和環(huán)糊精的包合物，或2)?美洛昔康和碳酸鹽或碳酸氫鹽。
5、一些實施方案包括一種口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治療的患者口服施用本文所述的劑型。
6、一些實施方案包括一種靜脈內(nèi)施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治療的患者靜脈內(nèi)施用本文所述的劑型。
7、本文公開了用于環(huán)糊精和美洛昔康與碳酸氫鹽的包合物的配制品以及其使用方法。
8、本文公開了用于通過口服、腸內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或其他腸胃外方式向受試者遞送美洛昔康與環(huán)糊精的配制品和方法。
9、還公開了用于通過口服、腸內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或其他腸胃外方式向受試者遞送具有美洛昔康、環(huán)糊精和碳酸氫鹽的劑型來治療疼痛和與病癥相關(guān)的疼痛的方法。
10、利扎曲坦和美洛昔康的組合（為了方便起見，本文稱為“主題組合”）可以用于治療多種疼痛病癥。
11、利扎曲坦具有如下所示的結(jié)構(gòu)。
12、
13、利扎曲坦
14、一些實施方案包括一種用于治療人的偏頭痛的主題組合，所述主題組合包含：1)美洛昔康和環(huán)糊精的包合物，2)?利扎曲坦，和3)?碳酸氫鹽。所述偏頭痛可以是難治性偏頭痛。所述人可以具有對先前治療反應(yīng)不足的病史。
15、一些實施方案包括一種包含利扎曲坦和美洛昔康的主題組合，所述主題組合與安慰劑、利扎曲坦或美洛昔康相比在具有對先前急性治療反應(yīng)不足的病史的患者的偏頭痛的急性治療中具有快速、持續(xù)、實質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)上顯著的功效。
16、一些實施方案包括一種包含利扎曲坦和美洛昔康的主題組合，所述主題組合與利扎曲坦、美洛昔康或安慰劑相比需要顯著更少的救援藥物使用。
17、一些實施方案包括一種治療偏頭痛的方法，所述方法包括每月至少兩次向有需要的人口服施用組合，持續(xù)至少六個月，其中所述組合包含約20?mg美洛昔康或摩爾當(dāng)量的鹽形式的美洛昔康和約10?mg至約15?mg利扎曲坦或摩爾當(dāng)量的鹽形式的利扎曲坦，并且其中所述片劑在首次施用所述組合后6個月在所述人中具有良好的長期安全性特征。
18、一些實施方案包括一種用于急性治療偏頭痛的方法，所述方法包括在每次偏頭痛發(fā)作后向成年人口服施用至少一個劑量的片劑，持續(xù)至少6個月至12個月，其中所述人每月具有至少2次偏頭痛，其中所述片劑包含約20?mg美洛昔康或摩爾當(dāng)量的鹽形式的美洛昔康和約10?mg利扎曲坦或摩爾當(dāng)量的鹽形式的利扎曲坦，并且其中所述片劑在12個月內(nèi)在所述人中具有良好的長期安全性特征。
1.一種治療偏頭痛的方法，所述方法包括每月至少兩次向有需要的人口服施用組合，持續(xù)至少六個月，其中所述組合包含約20?mg美洛昔康或摩爾當(dāng)量的鹽形式的美洛昔康和約10?mg至約15?mg利扎曲坦或摩爾當(dāng)量的鹽形式的利扎曲坦，并且其中所述片劑在首次施用所述組合后6個月在所述人中具有良好的長期安全性特征。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合進一步包含碳酸氫鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的tmax小于60分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的tmax為約5?x?101分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的cmax為約2,500?ng/ml至約3,000?ng/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的cmax為約3?x?103?ng/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的auc0-inf為約50,000?ng*hr/ml至約70,000?ng*hr/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的auc0-inf為約50,000?ng*hr/ml至約60,000?ng*hr/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的auc0-inf為約5?x?104?ng*hr/ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的方法，其中，在口服施用所述組合后，在所述人中美洛昔康的平均清除半衰期為約2?x?101小時。
11.一種用于急性治療偏頭痛的方法，所述方法包括在每次偏頭痛發(fā)作后向成年人口服施用至少一個劑量的片劑，持續(xù)至少6個月至12個月，其中所述人每月具有至少2次偏頭痛，其中所述片劑包含約20?mg美洛昔康或摩爾當(dāng)量的鹽形式的美洛昔康和約10?mg利扎曲坦或摩爾當(dāng)量的鹽形式的利扎曲坦，并且其中所述片劑在12個月內(nèi)在所述人中具有良好的長期安全性特征。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述人在12個月內(nèi)具有低的總治療中出現(xiàn)的不良事件（teae）。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中在12個月內(nèi)在人受試者中的總體嚴(yán)重teae低于2%。
14.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述的方法，其中在12個月內(nèi)在人受試者中的總體嚴(yán)重teae低于1.5%。
15.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13或14所述的方法，其中在12個月內(nèi)在人受試者中的總體嚴(yán)重teae為約1.1%。
16.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14或15所述的方法，其中在所述人中最常見的不良事件（ae）是惡心、嘔吐或頭暈。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在人受試者中約3.1%的所述不良事件（ae）是頭暈。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在人受試者中約4.7%的所述ae是嘔吐。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在人受試者中約3.1%的所述ae是惡心。
20.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的方法，其中所述人的年齡為18至65歲。
21.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的方法，其中所述人先前參與了一項使用所述片劑急性治療偏頭痛的先前研究。
22.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的方法，其中當(dāng)偏頭痛發(fā)生時，所述人在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述人在服用所述片劑之前立即在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述人在服用所述片劑后約30分鐘在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
25.根據(jù)權(quán)利要求22、23或24所述的方法，其中所述人在服用所述片劑后約1小時在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
26.根據(jù)權(quán)利要求22、23、24或25所述的方法，其中所述人在服用所述片劑后約2小時在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
27.根據(jù)權(quán)利要求22、23、24、25或26所述的方法，其中所述人在服用所述片劑后約8小時在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
28.根據(jù)權(quán)利要求22、23、24、25、26或27所述的方法，其中所述人在服用所述片劑后約24小時在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
29.根據(jù)權(quán)利要求22、23、24、25、26、27或28所述的方法，其中所述人在服用所述片劑后約48小時在偏頭痛性頭痛日記中記錄頭痛疼痛強度。
30.根據(jù)權(quán)利要求22、23、24、25、26、27、28或29所述的方法，其中所述頭痛疼痛強度以0為無痛、1為輕度疼痛、2為中度疼痛、并且3為重度疼痛的量表進行量化。
31.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的方法，其中所述人未接受伴隨的普萘洛爾，并且在施用所述片劑前2周內(nèi)未使用普萘洛爾。
32.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的方法，其中所述人在施用后2小時經(jīng)歷頭痛疼痛緩解。
33.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的方法，其中所述人在施用后2小時經(jīng)歷頭痛疼痛擺脫。
34.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33所述的方法，其中在施用后2小時，所述人經(jīng)歷惡心、畏光、恐聲或其組合的最令人煩惱的癥狀的擺脫。
35.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中所述人在施用后2小時沒有頭痛疼痛，并且直到施用后24小時沒有使用救援藥物并且頭痛疼痛沒有復(fù)發(fā)。
36.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的方法，其中所述人在施用后0.5小時、施用后1小時、施用后8小時、施用后24小時、施用后48小時或其組合經(jīng)歷頭痛疼痛擺脫。
37.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的方法，其中所述人在施用后0.5小時、施用后1小時、施用后8小時、施用后24小時、施用后48小時或其組合經(jīng)歷頭痛疼痛擺脫。
38.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的方法，其中所述人在施用后0.5小時、施用后1小時、施用后8小時、施用后24小時、施用后48小時或其組合經(jīng)歷頭痛緩解。