本發明屬于藥物制劑，具體涉及一種枸櫞酸愛地那非口崩片及其制備方法和應用。
背景技術：
1、枸櫞酸愛地那非是一種環磷酸鳥苷(cyclic?guanosine?monophosphate,?cgmp)特異的5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase?5,?pde5)的選擇性抑制劑，其本身不能直接舒張海綿體，但能明顯促進性興奮下引起的正常陰莖勃起功能和性功能低下的陰莖勃起功能，其勃起功能增加不是促進一氧化氮(nitric?oxide,?no)釋放，但no又能促進其作用。當性刺激引起局部no釋放時，枸櫞酸愛地那非抑制pde5可增加海綿體內cgmp水平，松弛平滑肌，使血液流入海綿體；但在沒有性刺激時，推薦劑量的枸櫞酸愛地那非不起作用。
2、枸櫞酸愛地那非在藥物空間結構、分子對接模型、靶點選擇特異性、體內吸收代謝、用藥劑量等方面做出了全面革新改進，在男性體內可以更加高效、快速地通過人體內細胞屏障，從而快速進入藥物靶位，發揮藥效。同時枸櫞酸愛地那非在體內的轉運通暢，不會產生體內藥物殘留，與國外同類型藥物相比，具有吸收代謝更好，安全性更好的特點。從藥效上來說，臨床數據也表明，枸櫞酸愛地那非片可大幅提高陰莖插入成功率(從45.08%增加到89.62%)和性交完成率(從10.76%增加到78.21%)，與治療前比較，勃起功能指數顯著提高(平均提高10分以上)。
3、并且含有枸櫞酸愛地那非的藥物片劑還可用于治療阿爾茲海默癥，起到治療認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活自理能力的逐漸下降等中樞神經系統變性病的功能。
4、目前上市的枸櫞酸愛地那非的劑型為片劑，規格為30mg(以愛地那非計)，推薦劑量為60mg(以愛地那非計)，其口崩片未上市。cn115990140a公開了一種那非類化合物凍干片及其制備方法，所述那非類化合物凍干片為凍干口服制劑，需將活性成分用環糊精包合，之后冷凍干燥10小時，用除濕機將環境濕度降低至20%濕度以下，脫模包裝。存在制備工藝復雜，耗時長，環境要求高，工藝能耗高，生產效率低等問題。
5、另外，由于活性成分枸櫞酸愛地那非的化學性質帶苦、澀味，直接服用會給患者帶來苦、澀、麻味等一些不良的口感，且不良口感會持續很長一段時間，給枸櫞酸愛地那非的臨床使用帶來不好的體驗感。人體唾液ph約為6.5~7.5，枸櫞酸愛地那非原料藥在ph為6.8的介質中溶解度為0.04?mg/ml，加上口腔內唾液體積較少，可能導致枸櫞酸愛地那非在口腔唾液內未完全溶解，導致口腔吸收少，同時不溶性物質導致砂礫感等不適口感。
6、基于現有技術存在的問題，急切需要提供一種枸櫞酸愛地那非口崩片，發揮崩解速度快、起效吸收迅速、掩味效果佳、唾液中溶解度高、用藥順應性好、制備工藝簡單、產能高能耗低的優勢。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種枸櫞酸愛地那非口崩片及其制備方法和應用，本發明提供的枸櫞酸愛地那非口崩片具有較好的口感，服用方便，無需用水，在口腔內迅速崩解，崩解時限不超過60?s，最大血藥濃度時間不超過1?h，滿足枸櫞酸愛地那非在特定情況下需要迅速起效的要求。
2、為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：
3、第一方面，本發明提供一種枸櫞酸愛地那非口崩片，所述枸櫞酸愛地那非口崩片的組分包括藥物活性成分、輔助載體、崩解劑、填充劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑；
4、所述藥物活性成分包括枸櫞酸愛地那非和/或其藥學上可接受的鹽；
5、所述輔助載體包括水溶性維生素e衍生物、有機酸或有機酸鹽中的任意一種或至少兩種的組合。
6、本發明提供的枸櫞酸愛地那非口崩片具有以下優點：(1)服用方便，無需用水，在口腔內迅速崩解或溶解，崩解時限不超過60?s，能夠解決部分患者的吞咽困難問題，如老人、中風患者、臥床患者、存在食道問題的患者、精神障礙患者等，改善患者用藥依從性，同時也便于在旅行或用水不便的情況下使用；(2)充分掩蓋枸櫞酸愛地那非的苦、澀等不良口感；(3)在唾液中迅速崩解，在5?min時的累計溶出度不低于50%，最大血藥濃度時間不超過1h，通過口腔黏膜吸收，迅速起效，滿足治療勃起功能障礙中口服pde5抑制劑在特定情況下迅速起效的要求。
7、優選地，所述枸櫞酸愛地那非口崩片的組分以質量百分含量計包括10~60wt%藥物活性成分、1~10wt%輔助載體、5~15wt%崩解劑、20~80wt%填充劑、1~5wt%矯味劑、1~5wt%粘合劑和0.5~2wt%潤滑劑。
8、所述藥物活性成分的質量百分含量可以為10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%或60wt%等。
9、所述輔助載體的質量百分含量可以為1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%或10wt%等。
10、所述崩解劑的質量百分含量可以為5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%或15wt%等。
11、所述填充劑的質量百分含量可以為20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%、60wt%、65wt%、70wt%、75wt%或80wt%等。
12、所述矯味劑的質量百分含量可以為1wt%、1.5wt%、2wt%、2.5wt%、3wt%、3.5wt%、4wt%、4.5wt%或5wt%等。
13、所述粘合劑的質量百分含量可以為1wt%、1.5wt%、2wt%、2.5wt%、3wt%、3.5wt%、4wt%、4.5wt%或5wt%等。
14、所述潤滑劑的質量百分含量可以為0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、1.6wt%、1.7wt%、1.8wt%、1.9wt%或2wt%等。
15、優選地，所述輔助載體包括水溶性維生素e衍生物，還包括有機酸或有機酸鹽(酸性輔料)。
16、水溶性維生素e衍生物和酸性輔料的組合作為輔助載體，二者具有協同增效作用，既可以顯著提高枸櫞酸愛地那非的溶解度，又可以中和枸櫞酸愛地那非的苦、澀、麻味等不良的口感。
17、優選地，所述水溶性維生素e衍生物為d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
18、優選地，所述d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯中聚乙二醇的分子量為500~3000?da，例如可以為500?da、800?da、1000?da、1500?da、2000?da、2500?da或3000?da等。
19、優選地，所述有機酸包括枸櫞酸、富馬酸或酒石酸中的任意一種或至少兩種的組合。
20、優選地，所述有機酸鹽為枸櫞酸單鈉。
21、優選地，所述枸櫞酸為無水枸櫞酸。
22、優選地，所述枸櫞酸單鈉為無水枸櫞酸單鈉。
23、優選地，所述輔助載體包括d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，還包括無水枸櫞酸單鈉、無水枸櫞酸或富馬酸中的任意一種或至少兩種的組合。
24、優選地，所述水溶性維生素e衍生物與有機酸或有機酸鹽的質量比為(1~3):(1~3)。
25、第一個(1~3)中的具體點值可以為1、1.2、1.5、1.7、2、2.3、2.5、2.8或3等。
26、第二個(1~3)中的具體點值可以為1、1.2、1.5、1.7、2、2.3、2.5、2.8或3等。
27、優選地，所述水溶性維生素e衍生物與有機酸或有機酸鹽的質量比為(1~2):(1~2)。
28、第一個(1~2)中的具體點值可以為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2等。
29、第二個(1~2)中的具體點值可以為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2等。
30、優選地，所述崩解劑包括羧甲基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素或羧甲淀粉鈉中的任意一種或至少兩種的組合。
31、優選地，所述填充劑包括微晶纖維素、甘露醇、乳糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、預膠化淀粉、玉米淀粉或明膠中的任意一種或至少兩種的組合。
32、優選地，所述填充劑包括微晶纖維素，還包括甘露醇、乳糖或木糖醇中的任意一種或至少兩種的組合。
33、優選地，所述矯味劑包括阿司帕坦、三氯蔗糖、安賽蜜、甜糖菊苷或糖精鈉中的任意一種或至少兩種的組合。
34、優選地，所述粘合劑包括聚維酮、淀粉漿、糊精、預膠化淀粉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素中的任意一種或至少兩種的組合。
35、優選地，所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或滑石粉中的任意一種或至少兩種的組合。
36、優選地，所述枸櫞酸愛地那非口崩片的組分還包括助流劑。
37、優選地，所述助流劑包括膠態二氧化硅。
38、優選地，所述枸櫞酸愛地那非口崩片的組分以質量百分含量計包括10~60wt%藥物活性成分、1~10wt%輔助載體、5~15wt%崩解劑、20~80wt%填充劑、1~5wt%矯味劑、1~5wt%粘合劑、0.5~2wt%潤滑劑和0.5~2wt%助流劑。
39、所述藥物活性成分的質量百分含量可以為10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%或60wt%等。
40、所述輔助載體的質量百分含量可以為1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%或10wt%等。
41、所述崩解劑的質量百分含量可以為5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%或15wt%等。
42、所述填充劑的質量百分含量可以為20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%、60wt%、65wt%、70wt%、75wt%或80wt%等。
43、所述矯味劑的質量百分含量可以為1wt%、1.5wt%、2wt%、2.5wt%、3wt%、3.5wt%、4wt%、4.5wt%或5wt%等。
44、所述粘合劑的質量百分含量可以為1wt%、1.5wt%、2wt%、2.5wt%、3wt%、3.5wt%、4wt%、4.5wt%或5wt%等。
45、所述潤滑劑的質量百分含量可以為0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、1.6wt%、1.7wt%、1.8wt%、1.9wt%或2wt%等。
46、所述助流劑的質量百分含量可以為0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、1.6wt%、1.7wt%、1.8wt%、1.9wt%或2wt%等。
47、優選地，所述枸櫞酸愛地那非口崩片在人工唾液中的崩解時限不超過60?s，例如可以為60?s、55?s、50?s、45?s、40?s、35?s、30?s、25?s、20?s或15?s等。
48、優選地，所述枸櫞酸愛地那非口崩片的完全溶出時間不超過30?min，例如可以為30?min、25?min、20?min、15?min、10?min、8?min、5?min、2?min或1?min等。
49、優選地，所述枸櫞酸愛地那非口崩片在5?min時的累計溶出度不低于50%，例如可以為50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%等。
50、優選地，所述枸櫞酸愛地那非口崩片的最大血藥濃度時間不超過1?h，例如可以為1?h、0.9?h、0.8?h、0.7?h、0.6?h、0.5?h、0.4?h、0.3?h、0.2?h或0.1?h等。
51、第二方面，本發明提供如第一方面所述的枸櫞酸愛地那非口崩片的制備方法，所述制備方法包括：
52、填充劑和部分崩解劑混合，制備混合物；藥物活性成分和輔助載體于含粘合劑的水溶液中溶解，然后將其噴灑至混合物中進行濕法制粒，干燥，得到中間顆粒；中間顆粒、矯味劑、潤滑劑和剩余崩解劑混合壓片，得到所述枸櫞酸愛地那非口崩片。
53、優選地，所述部分崩解劑和剩余崩解劑的質量比為(1~2):(1~2)。
54、第一個(1~2)中的具體點值可以為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2等。
55、第二個(1~2)中的具體點值可以為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2等。
56、優選地，所述藥物活性成分的平均粒徑不超過20?μm，例如可以為20?μm、19?μm、18μm、17?μm、16?μm、15?μm、14?μm、13?μm、12?μm、11?μm、10?μm或5?μm等。
57、優選地，所述中間顆粒的含水量不超過2wt%，例如可以為2wt%、1.9wt%、1.8wt%、1.7wt%、1.6wt%、1.5wt%、1.4wt%、1.3wt%、1.2wt%、1.1wt%、1wt%或0.5wt%等。
58、上述各項數值范圍內的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。
59、優選地，所述中間顆粒在混合壓片前還包括過篩的步驟。
60、優選地，所述混合壓片的過程中還包括加入助流劑。
61、第三方面，本發明提供如第一方面所述的枸櫞酸愛地那非口崩片在制備阿爾茲海默癥治療藥物中的應用。
62、第四方面，本發明提供如第一方面所述的枸櫞酸愛地那非口崩片在制備勃起功能障礙治療藥物中的應用。
63、與現有技術相比，本發明具備以下有益效果：
64、本發明提供的枸櫞酸愛地那非口崩片具有以下優點：(1)服用方便，無需用水，在口腔內迅速崩解或溶解，崩解時限不超過60?s，能夠解決部分患者的吞咽困難問題，如老人、中風患者、臥床患者、存在食道問題的患者、精神障礙患者等，改善患者用藥依從性，同時也便于在旅行或用水不便的情況下使用；(2)充分掩蓋枸櫞酸愛地那非的苦、澀等不良口感；(3)在唾液中迅速崩解，在5?min時的累計溶出度不低于50%，最大血藥濃度時間不超過1h，通過口腔黏膜吸收，迅速起效，滿足治療勃起功能障礙中口服pde5抑制劑在特定情況下迅速起效的要求。