本技術涉及生物醫(yī)藥，特別是涉及一種pb2/jak雙靶點抑制劑及其應用。
背景技術：
1、流感病毒是一種單股負鏈的rna病毒，根據(jù)其抗原基因特性的不同可分為甲(a)、乙(b)、丙(c)、丁(d)四種類型(nat?microbiol,2016,1,16050.)。近年來流感病毒頻繁爆發(fā)，嚴重危害到人類和動物的生命健康。早期上市的抗流感病毒藥物包括m2離子通道抑制劑如金剛烷胺和金剛乙胺，以及na抑制劑如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋等。m2離子通道抑制劑由于其耐藥性，目前臨床治療中已不再推薦(vaccine?2003,21,1796-1800)。na抑制劑如奧司他韋則必須在感染后48小時內給藥才能取得滿意的治療效果，且一些病毒突變已顯示出對其的耐藥性，如新型h1n1在na序列上發(fā)生h275y突變、禽流感病毒在na序列上發(fā)生n294s突變、h7n9毒株在na序列上發(fā)生r292k突變，這些奧司他韋耐藥菌株的出現(xiàn)，使奧司他韋在病毒載量較高但免疫功能低下的個體如兒童或老年人患者中的治療效果受到限制。
2、目前針對流感病毒rna聚合酶(rna-dependent?rnapolymerase,rdrp)的藥物研發(fā)在近幾年里逐漸成為了熱點，rdrp由pb1、pb2和pa三個亞基組成，它在病毒基因組轉錄和復制的過程中起著極為關鍵的作用。vertex制藥和楊森制藥共同開發(fā)的“first-in-class”藥物匹莫地韋通過阻止病毒pb2亞基與宿主mrna的7-甲基鳥嘌呤核苷酸帽結構域結合，起到抑制病毒復制的作用，但由于其在ⅲ期臨床試驗中的結果不佳，療效不足以提供高于目前可用護理標準，楊森制藥于2020年宣布終止了對該藥物的進一步開發(fā)。上述藥物僅有抗流感病毒活性，無法兼具抗病毒和抗炎的雙重活性，且必須在病毒早期感染后用藥才有較佳的治療效果，但在現(xiàn)實生活中，大部分人都是在病毒感染48h且出現(xiàn)明顯且嚴重的癥狀之后才就醫(yī)用藥，導致單純的抗病毒藥物如匹莫地韋無法發(fā)揮很好的療效。
3、先天免疫是我們檢測和清除病毒感染的第一道防線。病毒進入靶細胞后，模式識別受體(prr)識別病毒成分并促進干擾素(ifn)產生。分泌的ifn與其各自的受體結合，并激活jak-stat途徑，導致數(shù)百種下游抗病毒ifn刺激基因的產生和促炎細胞因子的分泌(viruses,2021,13,2379.)。盡管在病毒感染過程中先天免疫的最佳激活對于病毒清除非常重要，但急性病毒感染也可通過免疫介導的宿主組織損傷導致疾病進展，分泌的促炎細胞因子可引起局部和全身炎癥，導致先天免疫過度激活，這種過度激活可誘導ifns、促炎和抗炎細胞因子和趨化因子的大量、過度產生和過量分泌，導致細胞因子風暴。jak抑制劑在減少i型ifn驅動的炎癥方面非常有效，jak抑制劑通過抑制jak激酶的活性，能夠減少由病毒感染引起的炎癥反應和細胞因子風暴。但目前的jak抑制劑無法兼具抗病毒和抗炎的雙重活性作用。
4、綜上，開發(fā)一種兼具抗病毒和抗炎雙重活性作用的小分子抑制劑十分有意義。
技術實現(xiàn)思路
1、為克服現(xiàn)有技術的不足，能夠在病毒感染后期對機體產生保護作用，以期同時起到抗病毒和抗炎的雙重作用，在殺滅病毒的同時阻止過度免疫反應，本技術提供一種pb2/jak雙靶點抑制劑及其應用。本技術采用了以下技術方案：
2、本技術的第一方面公開了一種pb2/jak雙靶點抑制劑及其藥學上可接受的鹽、立體異構體、酯、前藥、溶劑化物或氘代化合物，所述pb2/jak雙靶點抑制劑的通式為式(ⅰ)或式(ⅱ)所示結構：
3、
4、其中，r1選自：-h、c1-c10烷基、-(c0-c6亞烷基)-(c3-c10環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-(4-10元雜環(huán)基)、c1-c10鹵代烷基、c1-c10鹵代烷氧基、-(c0-c6亞烷基)-(c6-c10芳基)、c2-c10烯基、c2-c10炔基；
5、r2選自：-(c0-c6亞烷基)-coo(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-o(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-con(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-con(c0-10烷基)(c0-10鹵代烷基)、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、-(c0-c6亞烷基)-(c3-c10環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-(c6-c10芳基)、-(c0-c6亞烷基)-(4-10元雜環(huán)基)、c1-c10鹵代烷基、c1-c10鹵代烷氧基、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)co(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)con(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)so2(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-s(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-so(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-so2(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-so2n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-con(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-co(c0-10烷基)；
6、r3選自：c1-c10烷基、-(c0-c6亞烷基)-o(c0-10烷基)、-h、-(c0-c6亞烷基)-oco(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(chnh2)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(c3-c10環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(c0-10鹵代烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(c3-c10鹵代環(huán)烷基)、c2-c10烯基、c2-c10炔基、-(c0-c6亞烷基)-(c3-c10環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-(c6-c10芳基)、-(c0-c6亞烷基)-(4-10元雜環(huán)基)、c1-c10鹵代烷基、c1-c10鹵代烷氧基、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)co(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)con(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)so2(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-s(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-so(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-so2(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-so2n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-coo(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-con(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-co(c0-10烷基)；
7、r4選自：-h、c3-c10環(huán)烷基、c3-c10鹵代環(huán)烷基、c6-c10芳基、4-10元雜環(huán)基、c1-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、c1-c10鹵代烷氧基；
8、r5和r6各自獨立地選自：-h、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c1-c10鹵代烷基、c1-c10鹵代烷氧基；
9、r7選自：-oh、鹵素、c1-c6烷基；
10、x選自：n、-cr8，r8選自：-h、鹵素、c1-c10烷基、c1-c10鹵代烷基、c1-c10鹵代烷氧基、c6-c10芳基、c3-c10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、-n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-n(c0-10烷基)co(c0-10烷基)、-n(c0-10烷基)con(c0-10烷基)、-n(c0-10烷基)so2(c0-10烷基)、-o(c0-10烷基)、-s(c0-10烷基)、-so(c0-10烷基)、-so2(c0-10烷基)、-so2n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-coo(c0-10烷基)、-oco(c0-10烷基)、-con(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-co(c0-10烷基)；其中，所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基上的h任選地被選自以下的一個或多個基團取代：h、＝o、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、-(c0-c6亞烷基)-(c3-c10環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-(c6-c10芳基)、-(c0-c6亞烷基)-(4-10元雜環(huán)基)、c1-c10鹵代烷基、-n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-n(c0-10烷基)co(c0-10烷基)、-n(c0-10烷基)con(c0-10烷基)、-n(c0-10烷基)so2(c0-10烷基)、-o(c0-10烷基)、-s(c0-10烷基)、-so(c0-10烷基)、-so2(c0-10烷基)、-so2n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-coo(c0-10烷基)、-oco(c0-10烷基)、-con(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-co(c0-10烷基)；
11、y為鹵素；
12、a環(huán)為4、5、6、7或8元單環(huán)。
13、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r1選自：-h、c1-c10烷基、-(c0-c6亞烷基)-(c3-c10環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-(4-10元雜環(huán)基)。
14、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r1選自：-h、c1-c5烷基、-(c0-c6亞烷基)-(c3-c5環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-(4-6元雜環(huán)基)，特別優(yōu)選地，r1選自：-h、c1-c5烷基、c3-c5環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基。
15、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r1選自：-h。
16、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r2選自：-(c0-c6亞烷基)-coo(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-o(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-con(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-con(c0-10烷基)(c0-10鹵代烷基)、c1-c10烷基。
17、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r2選自：-coo(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-o(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-n(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-con(c0-10烷基)(c0-10烷基)、-con(c0-10烷基)(c0-10鹵代烷基)、c1-c5烷基。
18、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r2選自：
19、-h、
20、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r3選自：c1-c10烷基、-(c0-c6亞烷基)-o(c0-10烷基)、-h、-(c0-c6亞烷基)-oco(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(chnh2)(c0-10烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(c3-c10環(huán)烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(c0-10鹵代烷基)、-(c0-c6亞烷基)-oco(c3-c10鹵代環(huán)烷基)。
21、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r3選自：c1-c5烷基、-o(c0-10烷基)、-h、-oco(c0-10烷基)、-oco(chnh2)(c0-10烷基)、-oco(c3-c10環(huán)烷基)、-oco(c0-10鹵代烷基)、-oco(c3-c10鹵代環(huán)烷基)。
22、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r3選自：-h、
23、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r4選自：-h、c3-c10環(huán)烷基。
24、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r4選自：-h、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r5和r6各自獨立地選自：-h、c1-c10烷基。
25、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r5和r6各自獨立地選自：-h、c1-c5烷基。
26、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r5和r6各自獨立地選自：-h、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r7為-oh。
27、本技術的一種實現(xiàn)方式中，r8為-h。
28、本技術的一種實現(xiàn)方式中，y為-f。
29、本技術的一種實現(xiàn)方式中，所述的a環(huán)為亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基。
30、本技術的一種實現(xiàn)方式中，a環(huán)為亞環(huán)烷基。
31、本技術的一種實現(xiàn)方式中，a環(huán)為亞環(huán)己基。
32、本技術的一種實現(xiàn)方式中，a環(huán)為本技術的一種實現(xiàn)方式中，所述pb2/jak雙靶點抑制劑包括如下結構中的至少一種：
33、
34、本技術第二方面公開一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如本技術第一方面所述的pb2/jak雙靶點抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、酯、前藥、溶劑化物或氘代化合物，以及包括一種或多種藥學上可接受的輔料。
35、本技術第三方面公開一種應用，所述應用包括：如本技術第一方面所述的pb2/jak雙靶點抑制劑或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、酯、前藥、溶劑化物或氘代化合物，在制備預防和/或治療以pb2為主導的病毒復制的相關疾病的藥物中的應用，和/或以jak通路為主導的炎癥相關疾病的藥物中的應用。
36、本技術的一種實現(xiàn)方式中，以pb2為主導的病毒復制的相關疾病為流感病毒感染相關疾病；
37、本技術的一種實現(xiàn)方式中，所述流感病毒包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒中的至少一種。
38、本技術的一種實現(xiàn)方式中，所述流感病毒包括h1n1、h3n2、h5n1、h7n7、h7n9和h9n2亞型中的至少一種。
39、本技術的一種實現(xiàn)方式中，以jak通路為主導的炎癥相關疾病包括以下的至少一種：自身免疫性疾病和炎癥性疾病。
40、本技術的一種實現(xiàn)方式中，所述自身免疫性疾病包括以下的至少一種：牛皮癬關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎、卡斯特曼病、全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、貝切特病、重癥肌無力、i型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自身免疫性甲狀腺病、銀屑病、硬皮病、狼瘡性腎炎、干眼癥、血管炎、皮膚肌炎、多肌炎和視神經脊髓炎。
41、本技術的一種實現(xiàn)方式中，所述炎癥性疾病包括以下的至少一種：病毒感染相關炎癥、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、瘙癢癥、食物過敏、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、川崎病、伯格氏病、結節(jié)性多動脈炎和iga血管炎。
42、本技術的一種實現(xiàn)方式中，所述炎癥性疾病為所述流感病毒感染相關炎癥。
43、本技術的有益效果在于：
44、本技術的pb2/jak雙靶點抑制劑，兼具抗病毒和抗炎雙重活性，為pb2主導的病毒復制的相關疾病或jak通路主導的炎癥相關疾病的預防和治療提供了一種新的藥物。