本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成，涉及一種氮鄰位三氟甲硫取代6元芳雜環(huán)的合成方法。
背景技術(shù)：
1、三氟甲硫基團(tuán)（–scf3）作為一類優(yōu)勢含氟官能團(tuán)，在現(xiàn)代藥物化學(xué)中日益彰顯其關(guān)鍵作用。該基團(tuán)的引入能夠顯著提高分子脂溶性、提高生物利用度和代謝穩(wěn)定性（glenadel?q,?tlili?a,?billard?t.?metal-free?direct?dehydroxytrifluoromethylthiolation?of?alcohols?via?the?umpolung?reactivity?oftrifluoromethanesulfenamides[j].?eur?j?org?chem,?2016(11):1955-1957.）。近年來，隨著氟化學(xué)的快速發(fā)展，三氟甲硫基的引入反應(yīng)已成為藥物分子后期修飾的研究熱點，為活性分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了有力工具。
2、另一方面，氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物及合成藥物中，構(gòu)成眾多藥物的核心骨架，素有“無氮不成藥”之說。6元氮雜芳環(huán)因其獨特的結(jié)構(gòu)、可調(diào)節(jié)的酸堿性以及較強(qiáng)的分子間作用力（如氫鍵、π-π堆積等），能夠精準(zhǔn)地與生物靶點結(jié)合，從而發(fā)揮抑制、激活或調(diào)節(jié)功能。許多臨床使用的藥物，如抗感染、抗腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管疾病治療藥物，均依賴于6元氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。因此，6元氮雜環(huán)的化學(xué)修飾一直是藥物研發(fā)的核心環(huán)節(jié)。
3、將三氟甲硫基團(tuán)位點選擇性引入氮雜芳環(huán)，是改善分子類藥性，推動新藥發(fā)現(xiàn)的重要手段。然而，如何在6元氮雜芳環(huán)上實現(xiàn)高效、區(qū)域選擇性的三氟甲硫基化，長期以來是合成化學(xué)中的一項挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)方法常伴隨使用昂貴、不穩(wěn)定或者氣態(tài)三氟甲硫試劑，反應(yīng)條件苛刻，原子經(jīng)濟(jì)性差，且選擇性差，難以應(yīng)用于復(fù)雜藥物分子的后期修飾等一系列問題。因此，發(fā)展綠色、廉價、實用的氮雜芳環(huán)直接三氟甲硫基化技術(shù)，具有重要的科學(xué)意義與工業(yè)應(yīng)用價值。近年來，利用吡啶類或喹啉類等雜環(huán)的氮氧化物作為廉價易得原料，三氟甲硫銀作為三氟甲硫試劑在氮鄰位選擇性引入三氟甲硫基團(tuán)的策略獲得了突破（zhang?f?l.regioselective?deoxygenative?c-h?trifluoromethylthiolation?of?heteroaryl?n-oxides?with?agscf3[j].?journal?of?fluorine?chemistry,?2019,?227.;?muta?r?,torigoe?t?,?kuninobu?y?.2-position-selective?trifluoromethylthiolation?ofsix-membered?heteroaromatic?compounds[j].organic?letters,?2019,?21(11):?4289-4292）。由于白銀價格的持續(xù)攀升，市售三氟甲硫銀的價格普遍超過200塊錢每克。昂貴三氟甲硫銀的使用，已經(jīng)成為該策略在合成化學(xué)，醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的主要限速步驟。本發(fā)明團(tuán)隊于2020年開發(fā)了使用羧酸作為原料、三氟甲磺酸酐作為三氟甲硫來源的三氟甲硫酯合成方法（cn112358427a），大大降低了三氟甲硫酯的合成成本。在此，本發(fā)明團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)展利用三氟甲硫酯作為廉價三氟甲硫試劑（合成成本低于1元每克），利用氮雜6元芳環(huán)氮氧化物作為底物在氮鄰位引入三氟甲硫基的實用合成技術(shù)。該合成技術(shù)所使用其它輔助原料（亞銅鹽、相轉(zhuǎn)移催化劑、kf和冠醚、對甲苯磺酸酐等），均為廉價易得的化學(xué)品，相較于原來策略具有顯著成本優(yōu)勢。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種氮鄰位三氟甲硫取代雜芳環(huán)的合成方法，該方法采用雜環(huán)氮氧化物作為反應(yīng)底物，采用廉價三氟甲硫酯作為三氟甲硫來源，合成氮鄰位三氟甲硫取代雜芳環(huán)。
2、
3、式（1）中，r為芳基、烷基；
4、式（2）中，r1和r2為cl、br、ome、ph、me、乙酰基中任一種；
5、式（3）所示化合物的合成過程為：將式（1）所示的化合物與kf、18-冠-6和亞銅鹽共同溶于溶劑中反應(yīng)0.5?h，再加入式（2）所示化合物、ts2o和季銨鹽，繼續(xù)反應(yīng)6?h生成式（3）所示產(chǎn)物；
6、所述溶劑為四氫呋喃、乙腈、硝基乙烷、二氯甲烷、dmf中任一種或幾種混合物；
7、所述亞銅鹽為cucl、cubr中任一種；
8、所述季銨鹽為四丁基碘化銨、四丁基溴化銨中任一種；
9、反應(yīng)體系中，式（1）所示化合物、式（2）所示化合物、kf、18-冠-6、ts2o、亞銅鹽和季銨鹽的摩爾配比范圍是（1～3）:（1）:?（1～5）：（1～3）：（1～5）:（0.1～1）：（0～1）
10、反應(yīng)溫度為0℃-50℃。
11、與現(xiàn)有的利用雜環(huán)氮氧化物合成氮鄰位三氟甲硫取代6元芳雜環(huán)方法相比，本發(fā)明合成方法的主要優(yōu)勢為使用本團(tuán)隊自主開發(fā)廉價三氟甲硫酯作為三氟甲硫試劑，避免使用價格昂貴三氟甲硫銀，從而大幅度降低氮鄰位三氟甲硫取代6元芳雜環(huán)的合成成本。
1.一種氮鄰位三氟甲硫取代6元芳雜環(huán)的合成方法，其特征在于，采用三氟甲硫酯作為三氟甲硫來源，6元芳雜環(huán)氮氧化物作為原料，合成氮鄰位三氟甲硫取代6元芳雜環(huán)，反應(yīng)方程式為：