本發明總體上涉及藥物組合物領域，并且更具體地說涉及開發用于治療受試者中涉及視網膜色素上皮（rpe）細胞的不希望的遷移、增殖和/或化生的疾病的藥物組合物。
背景技術：
1、年齡相關性黃斑變性（amd）
2、年齡相關性黃斑變性（amd）是全球不可逆視力損害和失明的最常見原因之一（bourne等人，2013，flaxman等人，2017）。amd可分化成非滲出性干性形式，其具有退行性變化并最終導致視網膜色素上皮（rpe）細胞丟失，以及濕性或滲出性/新生血管性/增殖性形式（lim等人，2012，mitchell等人，2018）。rpe的變化屬于amd的標志（mitchell等人，2018；guymer等人，2023）。這些rpe改變包括在amd晚期與地理萎縮發展相關的rpe細胞丟失，以及在amd的新生血管性或滲出性形式中視網膜與布魯赫膜之間的視網膜下間隙中的rpe細胞增殖，以及在amd中期和晚期rpe細胞向視網膜的遷移/增殖（cao等人，2021，fleckenstein等人，2018；sadda等人，2018；guymer等人，2020年；spaide等人，2018）。
3、在amd的非滲出性或中期患者眼的情況下，黃斑區可出現不規則色素沉著。這指示amd患者眼黃斑區的這些rpe細胞原有功能丟失，并且發生了細胞化生變化。cao及其同事最近進行了一項結合組織學和臨床研究，報告了在無脈絡膜新生血管形成的眼中，單個或少數聚集的黃斑rpe細胞向視網膜的遷移/增殖（cao等人，2021）。cao及其同事觀察到，視網膜內遷移/增殖的rpe細胞的羽流形態在增加后最終消退，約40%的眼中完全消失。位于視網膜內的rpe細胞失去了對典型視黃醛標記物的免疫反應性，并對免疫標記物呈免疫反應性陽性。遷移/增殖的rpe細胞的這種異常免疫反應性擴展到所有異常表型，一些rpe細胞向視網膜毛細血管方向移動并與之接觸。cao等人的觀察結果與其他研究結果一致，這些研究描述了活化的rpe細胞以及與amd相關纖維化相關的rpe細胞（zanzottera等人，2015；balaratnasingam等人，2017年；chen等人，2022年；curcio等人，2017）。以此方式，jonas及其同事最近觀察到，幾乎所有amd中期或晚期且有黃斑色素沉著過度的眼中，在光學相干斷層圖像中對應于黃斑色素沉著過度位置處均示出視網膜內高反射體。視網膜內高反射體對應于位于視網膜內的rpe細胞。jonas等人的組織學研究證實了cao及其同事的研究結果，在amd（和其他病狀）患者眼中發現了視網膜內遷移/增殖的rpe細胞（自有數據）（圖1）。基于臨床研究，在amd中期，視網膜內遷移/增殖的rpe細胞的存在，對應于眼底鏡檢查可檢測到的黃斑區不規則色素沉著過度，是疾病進一步進展的預后不良標志（mitchell等人，2018；fleckenstein等人，2018；guymer等人，2020；2023年；sadda等人，2018；spaide等人，2018）。位于視網膜內的rpe細胞可被視為amd中期的視網膜內瘢痕形成過程。因此，預防黃斑rpe細胞向視網膜的不必要遷移/增殖具有治療意義。
4、在amd的滲出性或新生血管性類型或階段，rpe細胞增殖的特征是黃斑區形成視網膜下瘢痕，增殖的rpe細胞通常仍與過碘酸希夫染色（pas）陽性基底膜接觸或產生該基底膜。增殖的rpe細胞在視網膜下瘢痕內仍能產生其基底膜這一發現表明，rpe細胞的轉變最好被描述為纖維性假化生，rpe細胞仍保留其一些基本的表皮特征（即產生其基底膜）（jonas等人，2021）。滲出性或新生血管性年齡相關性黃斑變性（amd）的特征還在于，新形成的血管從脈絡膜生長，并穿過布魯赫膜延伸至視網膜色素上皮（rpe）下方的間隙，或者在突破rpe后，延伸至眼底黃斑區的視網膜下腔。玻璃體內注射血管內皮生長因子（vegf）抗體用于治療滲出性amd的新生血管方面，是減少甚至完全阻止新生血管形成的重要一步。這會導致視力下降速度減緩，甚至使視覺功能暫時改善（rosenfeld等人，2006，martin等人，2011）。
5、盡管有大量研究關注黃斑下新生血管形成，但到目前為止，針對滲出性amd第二部分，即rpe細胞的異常增殖、遷移和/或化生的研究卻很少。rpe細胞的增殖、遷移和化生是滲出性amd的主要特征之一，并且會導致黃斑區視網膜下瘢痕形成。該瘢痕將光感受器與提供營養的脈絡膜毛細血管分隔開，并且瘢痕形成還會導致正常rpe細胞丟失，這些細胞在生理上為光感受器的代謝提供支持，特別是在吞噬脫落的光感受器外段和循環利用視色素的過程中（rosenfeld等人，2006，martin等人，2011）（圖2和圖3）。
6、到目前為止，玻璃體內使用的藥物，諸如雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普和法瑞西單抗，對抑制vegf和其他一些生長因子（諸如阿柏西普可抑制胎盤生長因子，法瑞西單抗可抑制血管生成素2）具有高度特異性，但它們都對rpe細胞的增殖、遷移和化生沒有顯著的直接影響。rpe細胞在許多方面與血管內皮細胞和血管周細胞不同，包括它們的胚胎起源（神經外胚層起源與中胚層起源）以及細胞表面受體的表達。
7、息肉狀脈絡膜血管病變（pcv）
8、pcv是另一種發生在黃斑區的疾病，其特征是視網膜下脈絡膜新生血管形成，并伴有視網膜下增殖和瘢痕形成。它與滲出性amd有共同的臨床特征，在治療方面也有相似之處，包括玻璃體內注射抗vegf藥物。此外，還可以采用基于激光的光動力療法。與amd類似，pcv治療中的一個主要問題是組織（包括rpe細胞）在黃斑區rpe層下方或視網膜下rpe層上方的異常增殖，這對視力預后有顯著影響。與amd一樣，目前還沒有針對這種異常增殖的治療方法。該不希望的增殖導致瘢痕，增加脈絡膜與由脈絡膜提供營養的光感受器之間的距離，并導致rpe細胞和光感受器功能丟失。
9、伴有黃斑新生血管形成相關的rpe細胞增殖和視網膜下瘢痕形成的近視性黃斑變性
10、在近視性黃斑變性中，也可能發生黃斑新生血管形成，起源于脈絡膜，延伸至rpe下方的腔隙，并在突破rpe層后到達視網膜下間隙（圖2和圖3）。與滲出性amd一樣，在近視性黃斑新生血管形成中，rpe細胞也會增殖、遷移并發生化生或假化生，導致視網膜下瘢痕形成。在光學顯微鏡組織學檢查中，這種視網膜下瘢痕由增殖和遷移的rpe細胞組成（jonas等人，2021）。
11、其他疾病
12、除了滲出性amd、近視性黃斑新生血管形成和pcv之外，還有其他位于黃斑區的疾病，其特征是新生血管形成，起源于脈絡膜并延伸至rpe下腔和/或視網膜下間隙。這些病狀包括外傷性脈絡膜破裂，僅舉一例。與滲出性amd、近視性黃斑新生血管形成和pcv一樣，這些疾病也伴有rpe細胞的異常增殖，導致rpe層下方腔隙和/或視網膜下間隙形成不必要的瘢痕。
13、另一種涉及視網膜色素上皮（rpe）細胞異常遷移、增殖和/或化生的疾病是增生性玻璃體視網膜病變（pvr）。pvr是一種作為視網膜缺損和孔源性視網膜脫離并發癥而發展的疾病。約5-10%接受原發性視網膜脫離手術的患者會發生pvr，這使得孔源性視網膜脫離的手術修復變得困難。pvr是由rpe細胞等細胞通過視網膜缺損侵入玻璃體腔并在玻璃體內形成瘢痕樣組織引起的。這個過程包括在視網膜表面形成膜，導致視網膜變硬和收縮，并形成無法復位的視網膜褶皺。pvr可以通過玻璃體視網膜手術治療，去除玻璃體和膜。通過展開視網膜，可以使其重新復位。然而，手術的視力預后可能有限。許多研究探索了各種可能的眼內應用輔助藥物來預防和治療pvr，如甲氨蝶呤或5?-?氟尿嘧啶，但目前還沒有一種藥物被批準用于玻璃體內使用（schaub等人2022）。
14、色素性視網膜炎組疾病患者眼中視網膜色素上皮（rpe）細胞的視網膜內增殖已為人所知，并在臨床和組織學上得到證實（參見kuroda等人2014；schuerch等人2016；yasvoina等人，2023）。
15、cn?114?652?826?a描述了抗表皮生長因子受體（egfr）抗體，特別是西妥昔單抗，用于治療或預防與眼部或眼底新生血管形成相關的疾病，主要是包括滲出性amd在內的脈絡膜和視網膜新生血管形成。
16、然而，目前還沒有辦法解決amd、近視性黃斑新生血管形成、pcv或任何其他位于黃斑區且以起源于脈絡膜并延伸至rpe下腔和/或視網膜下間隙的新生血管形成為特征的疾病的非血管增殖部分。此外，還沒有辦法解決非新生血管性amd或色素性視網膜炎組疾病中rpe細胞的異常視網膜內遷移/增殖問題，也沒有辦法有效預防孔源性視網膜脫離患者眼中玻璃體內瘢痕的形成。因此，需要一種藥物組合物來減少rpe細胞的異常遷移、增殖和/或化生或假化生，以試圖阻止上述眼部疾病的進展并保護受影響患者的視力。
技術實現思路
1、本發明尤其基于以下發現：含有egfr阻滯劑或刺激egf受體的物質的阻滯劑的藥物組合物在體外（參見實施例3）和在體內（參見實施例1和4）對視網膜色素上皮（rpe）細胞的增殖有抑制作用，并且玻璃體內應用egfr阻滯劑在患者中耐受性良好，未觀察到特定的副作用（參見實施例2）。其還基于以下發現：在豚鼠、兔子和猴子眼內注射刺激egf受體的物質的阻滯劑，多次玻璃體內應用耐受性良好（bikbov等人，2022；dong等人，2020；dong等人，2022）。
2、通過靶向egfr信號傳導，所述藥物組合物可以有效減少或抑制rpe細胞中導致早期和中期amd、晚期非新生血管性（非滲出性）amd、色素性視網膜炎組疾病、近視性黃斑新生血管形成、pcv或任何其他位于黃斑區且以起源于脈絡膜并延伸至rpe下腔和/或視網膜下間隙的新生血管形成為特征的疾病發生和發展的過程。
3、具體地，應當理解的是，阻斷egfr信號傳導會影響rpe細胞的異常遷移、增殖和化生或假化生。在以下內容中，術語“化生”指化生和假化生。基于推測的機制，可以假設該藥物組合物對其他與rpe細胞異常遷移、增殖和化生相關的疾病，如增生性玻璃體視網膜病變（pvr），也會有相同的效果。
4、因此，本發明提供了一種用于治療受試者中涉及rpe細胞異常遷移、增殖和/或化生的疾病的藥物組合物。該組合物包含至少一種表皮生長因子受體（egfr）拮抗劑。