本發明涉及一種用于治療肝細胞癌的納米藥物的制備和應用，屬于生物醫藥。
背景技術：
1、肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關死亡的主要原因。2023年，全球近90.6萬人被診斷患有肝癌，其中最常見的類型是肝細胞癌，約占肝癌總數的90%。肝細胞癌是全球癌癥死亡的第三大原因，其五年相對生存率約為18%。發病率和死亡率（每年83萬人死亡）之間的相似性表明了該疾病極高的致命性。肝細胞癌主要發生于在?60?至?70?歲之間的人群中，并且主要影響男性。肝癌的發生與乙肝和丙肝病毒的具有顯著的關聯性，尤其是乙肝病毒。在中國地區，一些化學物質如馬兜鈴酸、黃曲霉素b1也是導致肝癌的重要因素。在北美及歐洲則以非酒精性脂肪肝、糖尿病、肝硬化為主。肝癌的治療方法目前有手術切除、動脈栓塞、肝移植、熱消融、放射治療、化學治療等。由于大部分患者一經發現就處于晚期，而傳統化療藥物又存在靶向性不足以及副作用嚴重的缺點，索拉非尼是美國食品藥品監督管理局（fda）批準的第一個晚期?hcc?治療用藥，其腫瘤客觀緩解率（orr）為?2-3%，中位總生存期（mos）為?7-10?個月，索拉非尼（sor）能抑制血管內皮生長因子受體家族（vegfr-1、2、3）、血小板衍生生長因子受體家族（pdgfr-β）和絲氨酸/蘇氨酸激酶（braf）。索拉非尼的多靶點作用可以通過抑制血管生成和細胞增殖來阻斷腫瘤進展。白花丹素（plb）是一種gpx4的抑制劑，可以通過泛素化導致gpx4的降解從而導致細胞種被ros破環的結構無法被修復導致細胞死亡。與其他化療藥物一樣，索拉非尼與白花丹素也有其局限性，在治療腫瘤的同時也會對正常組織造成損害，其不良反應包括高血壓、粘膜炎、惡心、手足皮膚反應、脫發等。
2、光動力療法是在光敏劑的作用下，將氧氣在特點波長的光的照射下激發為具有殺傷細胞作用的活性氧（ros）從而治療癌癥的方法。它具有副作用低、選擇性好、無創的優點。然而，腫瘤組織由于內部血管分布雜亂、血液供應不足，導致腫瘤組織內部嚴重缺氧，這嚴重影響了光動力療法的治療效果。同時，缺氧帶來的hif-1α也是多種耐藥基因的上游激發因子，加劇了腫瘤耐藥。
3、所以，找到一種可以解決傳統化療藥物靶向性不足、副作用強以及改善腫瘤缺氧的腫瘤治療手段迫在眉睫。
技術實現思路
1、技術問題：
2、本發明針對上述如何解決傳統化療藥物靶向性不足、副作用強的缺點以及如何改善腫瘤缺氧的難題，提出了一種可以使藥物在腫瘤部位精準釋放同時改善腫瘤缺氧的錳基載藥納米材料。
3、技術方案：
4、本發明首先以熱溶劑法合成了pcn-224（mn），隨后通過靜電吸附負載上藥物以及羧基peg，隨后通過酰胺反應將氨基修飾的半乳糖靶標與hooc-peg-cooh結合使靶標與納米材料相連。這使得納米材料具有靶向腫瘤組織以及在腫瘤組織中持續釋放藥物的能力，同時有效改善了腫瘤缺氧。
5、本發明提供了一種基于錳基金屬框架材料的肝細胞癌靶向治療納米藥物的制備方法，包括如下步驟：
6、（1）制備pcn-224：將zrocl2·8h2o、tcpp和苯甲酸分散在有機溶劑中，加熱攪拌反應，然后固液分離取沉淀，洗滌，即得pcn-224；
7、（2）制備pcn-224（mn）：將pcn-224和mncl4·4h2o分散在溶劑中，加熱攪拌反應，反應完成后固液分離，取沉淀，洗滌，即得pcn-224（mn）；
8、（3）負載藥物：將pcn-224（mn）與sor、plb分散在甲醇中，攪拌反應，反應完成后離心固液分離，取沉淀，洗滌，得到sorplb@pm；
9、（4）羧基修飾：將sorplb@pm與羧基peg分散在水中，攪拌反應，結束后離心固液分離，取沉淀，洗滌，得到羧基修飾的sorplb@pm；
10、（5）半乳糖修飾：將所得的羧基修飾的sorplb@pm與氨基修飾的半乳糖、縮合劑分散于水中反應，反應完成后離心固液分離，取沉淀，洗滌，得到納米藥物sorplb@gal-pm。
11、在本發明的一種實施方式中，步驟（1）中所述的zrocl2·8h2o相對有機溶劑的濃度為2-5?mg/ml。具體可選3?mg/ml。
12、在本發明的一種實施方式中，步驟（1）中所述的tcpp相對有機溶劑的濃度為1-3mg/ml。
13、在本發明的一種實施方式中，步驟（1）中所述的苯甲酸相對有機溶劑的濃度為20-30?mg/ml。具體可選28?mg/ml。
14、在本發明的一種實施方式中，步驟（1）中所述有機溶劑為dmf。
15、在本發明的一種實施方式中，步驟（1）中所述的反應時間為4-6?h。
16、在本發明的一種實施方式中，步驟（1）中所述的反應溫度為70-90℃。
17、在本發明的一種實施方式中，步驟（2）所述的pcn-224相對溶劑的濃度濃度為2-5mg/ml。具體可選2.5?mg/ml。
18、在本發明的一種實施方式中，步驟（2）所述的mncl4·4h2o相對溶劑的濃度為5-10mg/ml。
19、在本發明的一種實施方式中，步驟（2）中所述溶劑為dmf。
20、在本發明的一種實施方式中，步驟（2）所述的反應時間為2-5?h。
21、在本發明的一種實施方式中，步驟（2）所述的反應溫度為100-120℃。
22、在本發明的一種實施方式中，步驟（3）中pcn-224（mn）、sor和plb的質量比為1:2:1。
23、在本發明的一種實施方式中，步驟（3）所述的pcn-224（mn）相對甲醇的濃度為0.5-6?mg/ml。進一步可選1-2?mg/ml。
24、在本發明的一種實施方式中，步驟（3）所述的sor相對甲醇的濃度為1-12?mg/ml。進一步可選2-4?mg/ml。
25、在本發明的一種實施方式中，步驟（3）所述的plb相對甲醇的濃度為0.5-6?mg/ml。進一步可選1-2?mg/ml。
26、在本發明的一種實施方式中，步驟（4）所述的sorplb@pm與羧基peg（hooc-peg-cooh）的質量比是1-2：1。
27、在本發明的一種實施方式中，步驟（5）所述的羧基修飾的sorplb@pm與氨基修飾的半乳糖、縮合劑的質量為1：（0.5-1.5）：（2-3）。
28、在本發明的一種實施方式中，步驟（5）所述的縮合劑是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽與n-羥基琥珀酰亞胺，其質量比為（1-2）：1。
29、在本發明的一種實施方式中，步驟（5）所述的反應時間為48h。
30、本發明基于上述方法制備提供了一種基于錳基金屬框架材料的肝細胞癌靶向治療納米藥物。
31、在本發明的一種實施方式中，所述基于錳基金屬框架材料的肝細胞癌靶向治療納米藥物的結構如下所示：
32、
33、其中，a為pcn-224（mn），b為索拉非尼（sor），c為白花丹素（plb），d為氨基修飾的半乳糖靶標（gal）。
34、本發明還提供上述肝細胞癌靶向治療納米藥物在抗肝癌藥物制備中的應用。
35、本發明還提供一種藥物組合物，含有上述肝細胞癌靶向治療納米藥物，以及藥用輔料。
36、有益效果：
37、本發明通過將傳統化療藥物與具有靶向性得納米材料結合，使得藥物具有腫瘤靶向性以及可以在腫瘤部位累積以增強療效，同時，在將mn離子與納米材料螯合后，納米材料在實體腫瘤中具有抗缺氧作用，可以有效改善腫瘤微環境，降低腫瘤耐藥性以及癌細胞遷移性。
38、本發明將索拉非尼與天然活性產物白花丹素負載在具有靶向性的錳基納米載體中，有助于提高藥物在對腫瘤組織的療效，降低藥物對正常組織的損害。
39、本發明將mn離子與pcn-224螯合，可以有效緩解腫瘤缺氧，同時也具有光動力療效，可以更有效地治療實體瘤。