本公開(kāi)涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)在制備與糖尿病相關(guān)的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、糖尿病(diabetes?mellitus)是一種由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。在糖尿病患者中，以2型糖尿病(type?2diabetesmellitus，t2dm)為主，占90％以上。2型糖尿病是指由于遺傳和(或)環(huán)境因素引起胰島素分泌不足和(或)胰島素抵抗(機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降，不能有效利用)，導(dǎo)致血糖水平增高的一種慢性病。生活方式和環(huán)境的顯著變化已使t2dm成為全球健康問(wèn)題。
2、人類的胰島細(xì)胞包括胰島a細(xì)胞(α細(xì)胞)和胰島b細(xì)胞(β細(xì)胞)，α細(xì)胞約占胰島細(xì)胞的20％，分泌胰高血糖素，胰高血糖素具有很強(qiáng)的促進(jìn)糖原分解和糖異生作用，能夠使血糖明顯升高；β細(xì)胞占胰島細(xì)胞的60％至70％，分泌胰島素，胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一能夠降低血糖的激素。據(jù)研究，β細(xì)胞功能障礙、β細(xì)胞數(shù)量的減少等因素是導(dǎo)致糖尿病及糖尿病進(jìn)展的重要因素。
3、brd4是溴域和外端(bet)蛋白家族(brd2，brd3，brd4和brdt)的成員，具有兩個(gè)串聯(lián)溴域(bd1和bd2)的特征。通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子、共激活因子和染色質(zhì)修飾酶的相互作用，brd4在胚胎發(fā)生和癌癥發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，目前。通常將bet抑制劑應(yīng)用于抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活來(lái)治療相關(guān)疾病。有研究顯示，jq1(一種bet抑制劑)增加體外胰島素分泌和β細(xì)胞胰島素含量；i-bet151(另一種bet抑制劑)能促進(jìn)nod小鼠β細(xì)胞再生，誘導(dǎo)β細(xì)胞分化/功能相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因的增殖和表達(dá)。
4、但是，目前尚且沒(méi)有證據(jù)表明brd4與β細(xì)胞之間的關(guān)系，因此，研究并證明brd4與β細(xì)胞之間的關(guān)系和相關(guān)的機(jī)制，有助于了解糖尿病的發(fā)生發(fā)展，為糖尿病和相關(guān)疾病的評(píng)估、篩查、預(yù)防、干預(yù)和治療提供參考依據(jù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本公開(kāi)有鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的狀況而完成，其目的在于提供一種以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)在制備與糖尿病相關(guān)的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
2、為此，本公開(kāi)的第一方面提供一種以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)在制備影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的產(chǎn)品中的應(yīng)用，以brd4為影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的正向調(diào)控因子。在本公開(kāi)中，發(fā)現(xiàn)brd4在人糖尿病β細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，且brd4在維持β細(xì)胞成熟和分化中起著重要作用，長(zhǎng)期和急性brd4缺乏都會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌減少和分化標(biāo)志物下調(diào)，特別是長(zhǎng)期brd4缺乏還會(huì)影響β細(xì)胞的增殖，強(qiáng)調(diào)了brd4在胰腺β細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，能夠起到正向效果，也即在本公開(kāi)中驗(yàn)證了brd4為影響β細(xì)胞的增殖、分化和成熟的正向調(diào)控因子，能夠提供準(zhǔn)確的靶點(diǎn)及其影響，利用這一原理將以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)應(yīng)用在制備影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的產(chǎn)品中，有助于推動(dòng)與β細(xì)胞相關(guān)的研究。
3、在本公開(kāi)的第一方面所涉及的應(yīng)用中，可選地，所述以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)選自以brd4基因作為靶點(diǎn)的物質(zhì)、以brd4蛋白作為靶點(diǎn)的物質(zhì)、和以brd4?mrna作為靶點(diǎn)的物質(zhì)中的任意一種或多種。
4、本公開(kāi)的第二方面提供一種以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)在制備預(yù)防、干預(yù)和/或治療糖尿病的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，brd4通過(guò)影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟以影響糖尿病進(jìn)程，其中，brd4為影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的正向調(diào)控因子。在本公開(kāi)中，驗(yàn)證了brd4為影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的正向調(diào)控因子，是糖尿病相關(guān)的潛在靶點(diǎn)，利用這一原理將以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)應(yīng)用在制備預(yù)防、干預(yù)和/或治療糖尿病的產(chǎn)品，能夠有助于預(yù)防、干預(yù)或治療糖尿病。
5、本公開(kāi)的第三方面提供一種檢測(cè)樣本中brd4的試劑在制備評(píng)估糖尿病易感性的產(chǎn)品的應(yīng)用。在本公開(kāi)中，發(fā)現(xiàn)brd4在人糖尿病β細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，且brd4在維持β細(xì)胞成熟和分化中起著重要作用，長(zhǎng)期和急性brd4缺乏都會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌減少和分化標(biāo)志物下調(diào)，強(qiáng)調(diào)了brd4在胰腺β細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，能夠起到正向效果，也即brd4是β細(xì)胞的正向調(diào)控因子。因此，通過(guò)檢測(cè)樣本中的brd4能夠?qū)κ茉囌叩摩录?xì)胞功能性進(jìn)行評(píng)估，從而對(duì)受試者的糖尿病易感性進(jìn)行評(píng)估。
6、本公開(kāi)的第四方面提供一種用于評(píng)估受試者的糖尿病易感性的產(chǎn)品，包括對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑。在本公開(kāi)中，驗(yàn)證了brd4在胰腺β細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，能夠起到正向效果，因此，包括對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑的產(chǎn)品能夠?qū)颖局械腷rd4進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)受試者的β細(xì)胞功能性進(jìn)行評(píng)估，從而對(duì)受試者的糖尿病易感性進(jìn)行評(píng)估。
7、本公開(kāi)的第五方面提供一種檢測(cè)樣本中brd4的試劑在制備輔助篩查糖尿病患者的產(chǎn)品中的應(yīng)用。在本公開(kāi)中，發(fā)現(xiàn)brd4在人糖尿病β細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，且brd4在維持β細(xì)胞成熟和分化中起著重要作用，長(zhǎng)期和急性brd4缺乏都會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌減少和分化標(biāo)志物下調(diào)，強(qiáng)調(diào)了brd4在胰腺β細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，能夠起到正向效果，也即brd4是β細(xì)胞的正向調(diào)控因子。因此，通過(guò)檢測(cè)樣本中的brd4能夠?qū)κ茉囌叩摩录?xì)胞功能性進(jìn)行評(píng)估，從而能夠輔助篩查糖尿病患者。
8、本公開(kāi)的第六方面提供一種輔助篩查糖尿病患者的產(chǎn)品，包括對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑。在本公開(kāi)中，驗(yàn)證了brd4在胰腺β細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，能夠起到正向效果，因此，包括對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑的產(chǎn)品能夠?qū)颖局械腷rd4進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)受試者的β細(xì)胞功能性進(jìn)行評(píng)估，從而輔助篩查糖尿病患者。
9、在本公開(kāi)的第三方面至第六方面中任一種所涉及的應(yīng)用或產(chǎn)品中，可選地，所述對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑選自檢測(cè)brd4是否缺失的試劑、檢測(cè)brd4基因變異的試劑、和檢測(cè)brd4蛋白變異的試劑中的任意一種或多種。在本公開(kāi)中，驗(yàn)證了brd4缺失對(duì)β細(xì)胞的增殖、分化和成熟的不利影響、以及brd4變異可能會(huì)影響brd4下游信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，因此，通過(guò)設(shè)置這幾種對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑能夠?qū)κ茉囌叩摩录?xì)胞功能性進(jìn)行評(píng)估。
10、在本公開(kāi)的第三方面至第六方面中任一種所涉及的應(yīng)用或產(chǎn)品中，可選地，所述brd4基因變異包括brd4?c.2245c->t，所述brd4蛋白變異包括brd4?p.r749c。在本公開(kāi)中，發(fā)現(xiàn)p.r749c可以顯著影響brd4下游信號(hào)傳導(dǎo)，并可能導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，其可能是導(dǎo)致患者糖尿病發(fā)展的致病突變。
11、本公開(kāi)的第七方面提供一種特異性brd4敲除或敲低的動(dòng)物模型在篩選或開(kāi)發(fā)預(yù)防、干預(yù)或治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
12、根據(jù)本公開(kāi)，能夠提供一種以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)在制備與糖尿病相關(guān)的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
1.一種以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)在制備影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，以brd4為影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的正向調(diào)控因子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，
3.一種以brd4作為靶點(diǎn)的物質(zhì)在制備預(yù)防、干預(yù)和/或治療糖尿病的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，brd4通過(guò)影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟以影響糖尿病進(jìn)程，其中，brd4為影響β細(xì)胞的增殖、分化和/或成熟的正向調(diào)控因子。
4.一種檢測(cè)樣本中brd4的試劑在制備評(píng)估糖尿病易感性的產(chǎn)品的應(yīng)用。
5.一種用于評(píng)估受試者的糖尿病易感性的產(chǎn)品，其特征在于，包括對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑。
6.一種檢測(cè)樣本中brd4的試劑在制備輔助篩查糖尿病患者的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
7.一種輔助篩查糖尿病患者的產(chǎn)品，其特征在于，包括對(duì)brd4進(jìn)行檢測(cè)的試劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一種所述的應(yīng)用或產(chǎn)品，其特征在于，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用或產(chǎn)品，其特征在于，
10.一種特異性brd4敲除或敲低的動(dòng)物模型在篩選糖尿病的藥物、和/或開(kāi)發(fā)預(yù)防、干預(yù)和/或治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。