本披露提供了5-氨基-6,8-二氫-1h-呋喃并[3,4-d]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺衍生物，其用途，例如，用于在攜帶mtapdel突變的腫瘤中與甲硫腺苷（mta）協同選擇性抑制prmt5的活性，以及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
1、表觀遺傳修飾是一個通過改變原始dna序列來修飾遺傳輸出的過程。表觀遺傳修飾在基因表達和調控、蛋白質生產和細胞分化在多個維度上發揮著重要作用。通常，這個過程對于dna、其調節蛋白（如組蛋白）和其他蛋白質（如轉錄因子）是可逆的和選擇性的[ bradbury,?e.?m.,?bioessays,?[生物學論文集]1992,?14?(1):第9-16頁]。pmt（蛋白質甲基轉移酶）是表觀遺傳修飾的核心參與者，由兩個名為pkmt（蛋白質賴氨酸甲基轉移酶）和prmt（蛋白質精氨酸甲基轉移酶）的亞家族組成[ copeland,?r.?a.,等人,?oncogene,? [致癌基因]2012.?32?(8):第939-46頁]。pmt與多種人類疾病相關，并且被認為是潛在的治療靶標[ copeland,?r.?a.,等人,?oncogene?[致癌基因],2012,?32?(8):第939-46頁]。
2、顧名思義，prmt催化蛋白質的精氨酸殘基的甲基化。除了其使組蛋白尾部甲基化的主要功能外，prmt還靶向其他細胞蛋白，例如nab2p、foxo1、pabp1、sm?d1等[ bedford,?m.? t.,等人,?molecular?cell?[分子細胞],2005,?18?(3):第263-72頁]。按產物劃分，9種哺乳動物prmt可分為3種亞型：i型（prmt1、prmt2、prmt3、prmt4、prmt6和prmt8）催化adma（不對稱二甲基化精氨酸）形成；ii型（prmt5、prmt9）催化sdma（對稱二甲基化精氨酸）；以及iii型（prmt7）催化mma（單甲基化精氨酸）形成[ yang,?y.,等人,?nature?reviews?cancer?[自 然癌癥綜述],2012,?13?(1):第37-50頁]。此外，i/ii型prmt還可以催化mma形成，作為adma和sdma的中間體。prmt包含一個與其輔因子sam（s-腺苷甲硫氨酸）相互作用的口袋，以及一個與蛋白質上的精氨酸殘基相互作用的相鄰口袋，即sam口袋和底物口袋。甲基化過程涉及將活化的甲基基團從輔因子sam轉移至精氨酸殘基上的胍基基團的sn2樣機制 。[ bedford,? m.?t.,等人,?molecular?cell?[分子細胞],2005,?18?(3):第263-72頁]。該過程的副產物是sah（s-腺苷-l-高半胱氨酸）。
3、細胞中的總體精氨酸水平為約1500:3:2:1（arg:adma:mma:sdma），并且prmt5占sdma形成的絕大多數[ dhar,?s.,等人,?scientific?reports?[科技報告],2013,?3:? 1311]。與prmt1（在細胞中獨立發揮作用的主要i型prmt）相比，prmt5與mep50（甲基小體蛋白50）結合形成異復合物，該異復合物通常在癌細胞中升高，并與患者生存率較差相關[ gao,?g.,等人,?nucleic?acids?research,?[核酸研究]2019,?47?(10):第5038-48頁]。prmt5通過多種機制促進腫瘤發生。prmt5是許多基因的強阻遏物；當prmt5使arg3上的組蛋白h2a和h4以及arg8上的組蛋白h3甲基化時，它會抑制參與分化、轉化、細胞周期進展和腫瘤抑制的基因轉錄物[ karkhanis,?v.,等人,?trends?in?biochemical?sciences?[生物化 學科學趨勢],2011,?36?(12):第633-41頁]。除了其表觀遺傳作用外，prmt5還可以調節rna結合蛋白，例如剪接因子。例如，在prmt5敲除小鼠中觀察到一個可再現的事件，其中發生mdm4（鼠雙微體4）的外顯子6跳躍，并且p53被釋放以上調p53通路[ gerhart,?s.?v.,等人,? scientific?reports?[科技報告],2018,?8:?9711]。此外，prmt5可以通過直接對p53[ jansson,?m.,等人,?nature?cell?biology?[自然細胞生物學],2008,?10?(12):第1431- 9頁]、egfr?[ hsu,?j.-m.,等人,?nature?cell?biology?[自然細胞生物學],2011,?13? (2):第174-81頁]、pi3k?[ wei,?t.-y.?w.,等人,?cellular?signaling?[細胞信號傳導], 2014,?26?(12):第2940-50頁]等進行甲基化直接影響關鍵的增殖通路。因此，prmt5有很大潛力成為臨床上相關的靶標。
4、另一方面，prmt5是正常組織中的必需基因，prmt5的全身性抑制可能會導致嚴重的后果，特別是血液毒性[ ahnert,?j.?r.,等人,?journal?of?clinical?oncology?[臨床 腫瘤學雜志],2021,?39?(15-增刊):第3019頁]。因此，選擇性阻斷腫瘤細胞中prmt5活性的策略對于更安全的療法是必須的。
5、腫瘤抑制因子cdkn2a（細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2a）的純合缺失發生在約15%的所有腫瘤類型中。有趣的是，該突變經常涉及9p21中存在的緊鄰基因（包括編碼mtap（甲硫腺苷磷酸化酶）的基因）的共同缺失[ firestone,?r.?s.,等人,?journal?of? american?chemical?society?[美國化學學會雜志],2017,?139?(39):第 13754-60頁]。由于mtap缺失，mtap的底物mta（甲硫腺苷）積累。mta在結構上與sam相關，是prmt5的弱配體/抑制劑，與sam占據相同的口袋。mta-prmt5復合物的形成為通過形成三級復合物進一步抑制prmt5提供了機會。這樣，通過mta濃度水平建立mtap空狀態和prmt5依賴性的相關性，以提供精確的腫瘤學療法。
6、目前，大多數臨床階段的prmt5抑制劑無法區分正常細胞和癌細胞，這些抑制劑基于sam/mta競爭機制（jnj64619178、pf06939999、prt543和prt811）或非mta協同機制（gsk3326595）。因此，對有效且選擇性的mta協同prmt5抑制劑的醫療需求仍然未得到滿足且持續存在。
技術實現思路
1、本發明的一個目的是提供prmt5抑制性化合物及其制備方法和用途。
2、方面1.?一種具有式?(i)?的化合物：
3、(i)，
4、或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、或氘代類似物，其中：
5、l是單鍵或-c(r8r9)-；
6、r1和r2各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
7、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成3元至8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
8、r1a獨立地是氫、鹵素、氘、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1b、-so2r1b、-so2nr1br1c、-cor1b、-co2r1b、-conr1br1c、-nr1br1c、-nr1bcor1c、-nr1bco2r1c、–nr1bso2r1c、氧代或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；或者
9、兩個r1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3元至8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1d取代；
10、r1b和r1c各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1e取代；
11、r1d和r1e各自獨立地是氫、鹵素、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1f、-so2r1f、-so2nr1fr1g、-cor1f、-co2r1f、-conr1fr1g、-nr1fr1g、-nr1fcor1g、-nr1fco2r1g、–nr1fso2r1g、氧代或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
12、r1f和r1g各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
13、r1h和r1i各自獨立地是氫、鹵素、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1j、-so2r1j、-so2nr1jr1k、-cor1j、-co2r1j、-conr1jr1k、-nr1jr1k、-nr1jcor1k、-nr1jco2r1k、–nr1jso2r1k、氧代或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被選自由以下組成的組的至少一個取代基取代：鹵素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-cn、-oh、-nh2或氧代；
14、r1j和r1k各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被選自由以下組成的組的至少一個取代基取代：鹵素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-cn、-oh、-nh2或氧代；
15、r3選自氫、鹵素、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-cn、-oh、或-nh2，其中所述-c1-8烷基和-c3-c8環烷基中的每一個任選地被選自由以下組成的組的至少一個取代基取代：鹵素、-c1-8烷氧基、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基和3元至8元雜環基；
16、r4、r5、r6、r7、r8和r9各自獨立地選自氫、鹵素、-c1-8烷基或-c3-c8環烷基，其中所述-c1-8烷基和-c3-c8環烷基中的每一個任選地被選自由以下組成的組的至少一個取代基取代：鹵素、-c1-8烷氧基、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、氧代、-cn、-or4a、-so2r4a、-so2nr4ar4b、-cor4a、-co2r4a、-conr4ar4b、-nr4ar4b、-nr4acor4b、-nr4aco2r4b或–nr4aso2r4b；
17、r4a和r4b各自獨立地是氫、-c1-8烷基、c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、-c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基；所述-c1-8烷基、c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、-c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個以下取代基取代：鹵素、-oh、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、-c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基。
18、在一個實施例中，r1和r2各自獨立地選自-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基和3元至12元雜環基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基和3元至12元雜環基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代。r1a如先前所定義。
19、在一個實施例中，r1和r2各自獨立地選自-c1-8烷基，其中所述-c1-8烷基任選地被至少一個取代基r1a取代。r1a如先前所定義。優選地，r1和r2各自獨立地選自-c1-4烷基，其中所述-c1-8烷基任選地被至少一個取代基r1a取代。r1a如先前所定義。更優選地，r1和r2各自獨立地選自甲基、乙基和丙基（異丙基或正丙基），其中所述甲基、乙基和丙基（異丙基或正丙基）中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代。r1a如先前所定義。在一個實施例中，r1是甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基），所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代，r1a如先前所定義。在一個實施例中，r1a是苯基、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基；所述苯基、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代，r1d如先前所定義。在一個實施例中，r1是，y是n或ch；n4是0、1、2、3或4；優選地，n4是1、2或3。在一個實施例中，r1是、、、或。
20、在一個實施例中，r1是，y是n或ch；優選地，y的零次、一次或兩次出現是n，并且其余是ch；更優選地，y的零次或一次出現是n，并且其余是ch；r1a是氫或c1-8烷基；優選地，r1a是氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、或丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）；更優選地，r1a是氫、甲基、乙基或丙基（異丙基或正丙基）；r1d獨立地選自鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、任選地被氟取代的c3-5環烷基、或-cn；優選地，r1d獨立地選自-f、-br、-i、-cf3、環丙基、氟環丙基、環丁基或-cn；n4是0、1、2、3或4；優選地，n4是1、2或3。在另外的實施例中，r1是、、、或。
21、在一個實施例中，r1和r2各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代。r1a如先前所定義。
22、在一個實施例中，r1是3元至12元雜環基，所述3元至12元雜環基任選地被至少一個取代基r1a取代，r1a如先前所定義。優選地，r1是6元至10元雜環基，所述6元至10元雜環基任選地被至少一個取代基r1a取代，r1a如先前所定義。在一個實施例中，r1是3元至12元雜環基，所述3元至12元雜環基任選地被至少一個取代基r1a取代；并且r2是-c1-8烷基，其進一步被3元至12元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基取代，并且所述3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代。優選地，r2是-c1-4烷基，其進一步被5元至10元雜環基、苯基或5元至6元雜芳基取代，并且所述5元至10元雜環基、苯基和5元至6元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代。
23、在一個實施例中，r1是3元至12元雜環基，所述3元至12元雜環基任選地被至少一個取代基r1a取代，r1a如先前所定義。在一個實施例中，r1是四氫吡喃基，所述四氫吡喃基任選地被至少一個取代基r1a取代，r1a如先前所定義。優選地，r1a是-c1-8烷氧基，更優選地，r1a是甲氧基或乙氧基。在一個實施例中，r1是，r1b是-c1-8烷基，優選地，r1b是甲基或乙基。
24、在一個實施例中，r1是3元至12元雜環基；優選地，r1是四氫喹啉基，所述四氫喹啉基任選地被至少一個取代基r1a取代，r1a如先前所定義。在一個實施例中，r1a是h。在一個實施例中，r1是或。
25、在一個實施例中，r1是3元至12元雜環基；優選地，r1是色滿基或異色滿基，所述色滿基或異色滿基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代，r1a如先前所定義。在一個實施例中，r1a是h。在一個實施例中，r1a是-f、-ch3或-cf3。在一個實施例中，r1是或。
26、在一個實施例中，r1是，r1a獨立地選自甲基、乙基、丙基、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、c3-5環烷基或-cn，或兩個r1a附接至同一原子形成c3-5環烷基；優選地，r1a是氫、甲基、乙基、-f、-cl、-br、-i、-cf3、環丙基或-cn，或兩個r1a附接至同一原子形成環丙基；n5是0、1、2、3、4或5；優選地，n5是1、2、3、4或5；更優選地，n5是1、2、3或4；又更優選地，n5是1、2或3。
27、r1a可以是的部分上或的部分上的一個或多個取代基基團。
28、在一個實施例中，r1是芐基、吡啶基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、1-吡啶基乙基、1-噠嗪基乙基、1-嘧啶基乙基或1-吡嗪基乙基，所述芐基、吡啶基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、1-吡啶基乙基、1-噠嗪基乙基、1-嘧啶基乙基或1-吡嗪基乙基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代，r1d如先前所定義。在一個實施例中，r1d各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-or1f、-so2r1f或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；r1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；r1h和r1i各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-oh或-cn。
29、在一個實施例中，r2是c1-8烷基。在一個實施例中，r2是甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、或丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）。在一個實施例中，r2是甲基、乙基或丙基（異丙基或正丙基）。在一個實施例中，r2是甲基。
30、方面2.?如方面1所述的化合物，其中該化合物具有式?(iia)?或?(iib)：
31、
32、優選地，該化合物具有式?(iic)?或?(iid)：
33、
34、或優選地，該化合物具有式?(iie)、(iif)、(iig)?或?(iih)：
35、
36、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9是如在方面1中所定義的。
37、方面3.?如方面1所述的化合物，其中該化合物具有式?(iiia)：
38、(iiia)；
39、優選地，該化合物具有式?(iiib)：
40、(iiib)；
41、更優選地，該化合物具有式?(iiic)：
42、(iiic)；
43、甚至更優選地，該化合物具有式?(iiid)、(iiie)、(iiif)?或?(iiig)：
44、
45、甚至更優選地，該化合物具有式?(iiih)、(iiii)、(iiij)?或?(iiik)：
46、
47、其中，n1是0、1、2或3；優選地，n1是1或2；更優選地，n1是1；
48、r1a、r1b、r2、r3、r4、r5、r6、r7和l是如在方面1中所定義的。
49、方面4.?如方面1所述的化合物，其中該化合物具有式?(iva)、(ivb)、(ivc)、(ivd)、(ive)、(ivf)、(ivg)?或?(ivh)：
50、(iva)；
51、(ivb)；
52、(ivc)；
53、(ivd)；
54、(ive)；
55、(ivf)；
56、(ivh)；
57、優選地，該化合物具有式?(ivi)、(ivj)、(ivk)、(ivl)、(ivm)、(ivn)、(ivo)、(ivp)、(ivq)、(ivr)、(ivs)、(ivt)、(ivu)?或?(ivv)：
58、
59、
60、其中，n2是0、1、2或3；優選地，n2是0、1或2；
61、r1a、r2、r3、r4、r5、r6、r7和l是如在方面1中所定義的。
62、r1a可以在、、、、、或的任何位置（可以滿足價理論）上被取代。
63、方面5.?如方面1所述的化合物，其中該化合物具有式?(va)：
64、(va)，
65、其中，n3是0、1、2、3或4；優選地，n3是1、2或3；
66、x的每次出現獨立地是n或ch；優選地，x的零次、一次或兩次出現是n，并且其余是ch；
67、r1a、r1d、r2、r3、r4、r5、r6、r7和l是如在方面1中所定義的；
68、優選地，該化合物具有式?(vb)、(vc)、(vd)、(ve)?或?(vf)：
69、
70、其中，n3是0、1、2或3；優選地，n3是1或2；更優選地，n3是1；
71、r1a、r1d、r2、r3、r4、r5、r6、r7和l是如在方面1中所定義的；
72、更優選地，該化合物具有式?(vg)、(vh)、(vi)、(vj)、(vk)、(vl)、(vm)、(vn)?或(vo)：
73、
74、
75、甚至更優選地，該化合物具有式?(vp)、(vq)、(vr)、(vs)、(vt)、(vu)、(vv)、(vw)、(vx)、(vy)?或?(vz)：
76、
77、
78、其中，r1a、r1d、r2、r3、r4、r5、r6、r7和l是如在方面1中所定義的。
79、方面6.?一種具有式?(vi)?的化合物，
80、(vi)
81、或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、或氘代類似物，其中：
82、r1和r2各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
83、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成3元至8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
84、r1a獨立地是氫、鹵素、氘、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1b、-so2r1b、-so2nr1br1c、-cor1b、-co2r1b、-conr1br1c、-nr1br1c、-nr1bcor1c、-nr1bco2r1c、–nr1bso2r1c、氧代或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；或者
85、兩個r1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3元至8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1d取代；
86、r1b和r1c各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1e取代；
87、r1d和r1e各自獨立地是氫、鹵素、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1f、-so2r1f、-so2nr1fr1g、-cor1f、-co2r1f、-conr1fr1g、-nr1fr1g、-nr1fcor1g、-nr1fco2r1g、–nr1fso2r1g、氧代或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
88、r1f和r1g各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
89、r1h和r1i各自獨立地是氫、鹵素、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1j、-so2r1j、-so2nr1jr1k、-cor1j、-co2r1j、-conr1jr1k、-nr1jr1k、-nr1jcor1k、-nr1jco2r1k、–nr1jso2r1k、氧代或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被選自由以下組成的組的至少一個取代基取代：鹵素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-cn、-oh、-nh2或氧代；
90、r1j和r1k各自獨立地選自氫、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、3元至12元雜環基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被選自由以下組成的組的至少一個取代基取代：鹵素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8環烷基、3元至8元雜環基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-cn、-oh、-nh2或氧代；
91、r6和r7各自獨立地選自氫或甲基。
92、方面7.?如方面6所述的化合物，其中該化合物是式?(viia)：
93、(viia)，
94、其中，n4是0、1、2、3或4；優選地，n4是1、2或3；
95、y的每次出現獨立地是n或ch；優選地，y的零次、一次或兩次出現是n，并且其余是ch；
96、r1a、r1d、r2、r6和r7是如在方面6中所定義的；
97、優選地，該化合物是式?(viib)、(viic)、(viid)、(viie)?或?(viif)：
98、
99、其中，n4是0、1、2或3；優選地，n4是1或2；更優選地，n4是1；
100、r1a、r1d、r2、r6和r7是如在方面6中所定義的；
101、甚至更優選地，該化合物是式?(viig)、(viih)、(viii)、(viij)、(viik)、(viil)、(viim)、(viin)、(viio)、(viip)?或?(viiq)：
102、
103、
104、其中，r1a、r1d、r2、r6和r7是如在方面6中所定義的。
105、方面8.?如方面6所述的化合物，其中該化合物是式?(viiia)：
106、(viiia)，
107、其中，n5是0、1、2、3或4；優選地，n5是1、2或3；
108、z1和z2各自獨立地選自o或ch2；
109、z3和z4各自獨立地選自n或ch；
110、r1a、r6和r7是如在方面6中所定義的；
111、優選地，該化合物是式?(viiib)、(viiic)、(viiid)、(viiie)、(viiif)、(viiig)、(viiih)、(viiii)、(viiij)、(viiik)、(viiil)、(viiim)、(viiin)?或?(viiio)：
112、
113、
114、其中，n5是0、1、2或3；優選地，n5是1或2；
115、r1a、r1d、r2、r6和r7是如在方面6中所定義的；
116、r1a可以在、、、、、、或的任何位置（可以滿足價理論）上被取代。
117、方面9.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1和r2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、苯基和5元至12元雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至12元雜環基、苯基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
118、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
119、r1a獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、苯基、5元至12元雜芳基、-or1b、-so2r1b、-so2nr1br1c、-cor1b、-co2r1b、-conr1br1c、-nr1br1c、-nr1bcor1c、-nr1bco2r1c、–nr1bso2r1c、氧代或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；或者
120、兩個r1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1d取代；
121、r1b和r1c各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至12元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至12元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1e取代；
122、r1d和r1e各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、苯基、5元至12元雜芳基、-or1f、-so2r1f、-so2nr1fr1g、-cor1f、-co2r1f、-conr1fr1g、-nr1fr1g、-nr1fcor1g、-nr1fco2r1g、–nr1fso2r1g、氧代或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、苯基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
123、r1f和r1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至12元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至12元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
124、r1h和r1i各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、苯基、5元至12元雜芳基、-or1j、-so2r1j、-so2nr1jr1k、-cor1j、-co2r1j、-conr1jr1k、-nr1jr1k、-nr1jcor1k、-nr1jco2r1k、–nr1jso2r1k、氧代或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-c3-c12環烯基、3元至12元雜環基、苯基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至8元雜環基、苯基、5元至12元雜芳基、-cn、-oh、-nh2或氧代；
125、r1j和r1k各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至12元雜環基、苯基和5元至12元雜芳基，
126、其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至12元雜環基、苯基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至8元雜環基、苯基、5元至12元雜芳基、-cn、-oh、-nh2或氧代。
127、方面10.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1和r2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
128、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
129、r1a獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、四氫呋喃并吡啶基-or1b、-so2r1b、-so2nr1br1c、-cor1b、-co2r1b、-conr1br1c、-nr1br1c、-nr1bcor1c、-nr1bco2r1c、–nr1bso2r1c、氧代或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；或者
130、兩個r1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3元、4元、5元或6元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環任選地被至少一個取代基r1d取代；
131、r1b和r1c各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1e取代；
132、r1d和r1e各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-or1f、-so2r1f、-cor1f、-co2r1f、-conr1fr1g、-nr1fr1g、-nr1fcor1g、-nr1fco2r1g、氧代或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
133、r1f和r1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
134、r1h和r1i各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-or1j、-cor1j、-co2r1j、-conr1jr1k、-nr1jr1k、-nr1jcor1k、-nr1jco2r1k、氧代或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-cn、-oh、-nh2或氧代；
135、r1j和r1k各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-cn、-oh、-nh2或氧代；
136、優選地，r1和r2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
137、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
138、r1a獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫呋喃并吡啶基、-or1b或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；或者
139、兩個r1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3元、4元、5元或6元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環任選地被至少一個取代基r1d取代；
140、r1b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基或環丁基；
141、r1d各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-or1f、-nr1fr1g、-nr1fcor1g、氧代、-so2r1f或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
142、r1f和r1g各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
143、r1h和r1i各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-oh或-cn；
144、更優選地，r1和r2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、苯基、色滿基、異色滿基、二氫吡喃并吡啶基（優選地，5,8-二氫-6h-吡喃并[3,4-b]吡啶基、3,4-二氫-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶或7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-b]吡啶基）、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl）（優選地，1,2,3,4-四氫萘基（tetrahydronaphthalenyl））、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
145、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成6元不飽和的或飽和的環，所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
146、r1a獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、-or1b或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、苯基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、苯并[d]噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基或噻唑基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；
147、r1b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基或環丁基；
148、r1d各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-or1f、-so2r1f或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、苯基、嘧啶基、四氫-2h-吡喃基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基（優選地，1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基）、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
149、r1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
150、r1h和r1i各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-oh或-cn。
151、方面11.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1和r2各自獨立地選自-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基和3元至12元雜環基，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c3-c12環烯基和3元至12元雜環基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
152、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成3元至8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個另外的雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
153、r1a獨立地是氫、鹵素、氘、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1b或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；或者
154、兩個r1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3元至8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0-3個雜原子并且所述環任選地被至少一個取代基r1d取代；
155、r1b各自獨立地選自氫、-c1-8烷基，其中所述-c1-8烷基任選地被至少一個取代基r1e取代；
156、r1d和r1e各自獨立地是氫、鹵素、-c1-8烷基、-c3-c8環烷基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-or1f、-so2r1f或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
157、r1f各自獨立地選自氫、-c1-8烷基和-c3-c8環烷基，其中所述-c1-8烷基和-c3-c8環烷基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
158、r1h和r1i各自獨立地是氫、鹵素、-c1-8烷基或-cn；
159、優選地，r1和r2各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、色滿基、異色滿基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1a取代；或者
160、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個另外的雜原子；所述環任選地被至少一個取代基r1a取代；
161、r1a獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基（優選地，2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基）、四氫呋喃并吡啶基-or1b或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1d取代；或者
162、兩個r1a與它們所附接的一個或多個原子一起形成3元、4元、5元或6元不飽和的或飽和的環，所述環包含獨立地選自氮、氧或硫的0、1、2或3個雜原子；所述環任選地被至少一個取代基r1d取代；
163、r1b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基和辛基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基和辛基中的每一個任選地被至少一個取代基r1e取代；
164、r1d和r1e各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、-or1f、-so2r1f或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四氫萘基（tetrahydronaphthyl）、二氫呋喃并吡啶基或四氫呋喃并吡啶基中的每一個任選地被至少一個取代基r1h取代；
165、r1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個任選地被至少一個取代基r1i取代；
166、r1h和r1i各自獨立地是氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基或-cn。
167、方面12.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1和r2各自獨立地選自-me、-et、-pr（-npr或-isopr）、-bu（、、、或）、戊基（、、、、、、、、、或）、-cf3、-ch2cf3、（或）、（、、或）、（、、或）、（或）、（或）、（、、或）、（、、或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（、、或）、（或）、（或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、（、、或）、、、、、、、（或）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、（或）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、（或）、、（或）、、、、、、、、（或）、、（或）、、、、、、、、、、（或）、（或）、（或）、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、（或）、（或）、、、、、（或）、、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（、、或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（或）、（、）、、、、、、、、、、、、、、、（或）、（或）、（或）、、、（或）、（或）、（、）、（、）、（、）、（或）、、（或）或（或）；或者
168、r1和r2與它們所附接的氮原子一起形成、（、、或）、（、、或）、（、、或）。
169、方面13.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中l是單鍵。
170、方面13'.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1a獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、c3-5環烷基或-cn，或兩個r1a附接至同一原子形成c3-5環烷基；優選地，r1a獨立地選自氫、甲基、乙基、-f、-cl、-br、-i、-cf3、環丙基或-cn，或兩個r1a附接至同一原子形成環丙基。
171、方面13".?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1d獨立地選自氫、鹵代、c1-4烷基、被一個或多個鹵代取代的c1-4烷基、被-oh取代的c1-4烷基、-o-c1-4烷基、被一個或多個鹵代取代的-o-c1-4烷基、任選地被氟取代的c3-5環烷基、-so2-c1-4烷基、或-cn；優選地，r1d選自氫、-f、-br、-cl、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、-cf3、羥基丙基、甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、氟環丙基、環丁基、-so2ch3或-cn。
172、方面13'''.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r2是c1-8烷基；優選地，r2是甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）或丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）；更優選地，r2是甲基、乙基或丙基（異丙基或正丙基）；又更優選地，r2是甲基。
173、方面14.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r3選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-cn、-oh或-nh2，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個任選地被至少一個選自以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3元至8元雜環基；
174、優選地，r3選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-cn、-oh或-nh2；
175、更優選地，r3選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-cn、-oh；
176、甚至更優選地，r3選自氫、-f、-cl、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）；
177、甚至更優選地，r3選自氫。
178、方面15.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中r4、r5、r6、r7、r8和r9各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個任選地被至少一個選自以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至8元雜環基、苯基、5元至12元雜芳基、氧代、-cn、-or4a、-so2r4a、-so2nr4ar4b、-cor4a、-co2r4a、-conr4ar4b、-nr4ar4b、-nr4acor4b、-nr4aco2r4b或–nr4aso2r4b；
179、r4a和r4b各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至8元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基；所述甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至8元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3元至8元雜環基、苯基或5元至12元雜芳基；
180、優選地，r4、r5、r6、r7、r8和r9各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、丁基（正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；
181、更優選地，r4、r5、r6、r7、r8和r9各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基（異丙基或正丙基）、環丙基、環丁基；
182、甚至更優選地，r4、r5、r6、r7、r8和r9各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基。
183、方面15’.?一種具有式?(viiip)?的化合物：
184、
185、或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、或氘代類似物，或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體、或其氘代類似物，其中：
186、r1a’獨立地選自氫、甲基或乙基；r1a’’是氫；或r1a’和r1a’’與它們所附接的原子一起形成c3-5環烷基；
187、n5’是0、1或2；并且
188、r1a、r2、r6和r7如前述方面中任一項所定。
189、在一個實施例中：
190、r1a獨立地選自鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、c3-5環烷基或-cn；優選地，-f、-cl、-br、-i、-cf3、環丙基或-cn；
191、r2是c1-8烷基；優選地，甲基；
192、r6是氫或甲基；優選地，氫；并且
193、r7是氫。
194、方面15”.?一種具有式?(viir)?的化合物：
195、(viir)，
196、或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體、或其氘代類似物，其中y’是n或c(r1d)，并且r1a、r1d、r2、r6和r7如前述方面中任一項所定義。
197、在一個實施例中：
198、r1a是氫或甲基；
199、r1d獨立地選自氫、鹵代、被一個或多個鹵代取代的甲基、任選地被氟取代的c3-5環烷基、或-cn；優選地，氫、-f、-br、-i、-cf3、環丙基、氟環丙基、環丁基或-cn；
200、r2是c1-8烷基；優選地，甲基、乙基或丙基；
201、r6是氫或甲基；并且
202、r7是氫。
203、在一個實施例中，y’是n。在一個實施例中，y’是c(r1d)。
204、方面16.?如前述方面中任一項所述的化合物，其中該化合物選自：
205、
206、
207、
208、
209、
210、
211、
212、
213、
214、
215、
216、
217、
218、
219、
220、
221、
222、
223、
224、
225、
226、
227、
228、
229、方面17.?一種藥物組合物，其包含如方面1-16中任一項所述的化合物、或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、或氘代類似物以及藥學上可接受的賦形劑。
230、在一個實施例中，該藥物組合物用于如本文所述使用，例如，在方面18-22的任一項中。
231、方面18.?一種降低或抑制prmt5活性的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如方面1-16中任一項所述的化合物，或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、或氘代類似物，包括具有式?(i)?的化合物或本文示例的任何特定化合物。
232、方面19.?一種治療由prmt5調節的疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如方面1-16中任一項所述的化合物，或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、或氘代類似物，包括具有式?(i)?的化合物或本文示例的任何特定化合物。
233、方面20.?如方面1-16中任一項所述的化合物或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、或氘代類似物在制備用于治療由prmt5調節的疾病的藥物中的用途。
234、方面21.?如方面19所述的方法或如方面20所述的用途，其中該疾病是癌癥。
235、方面22.?如方面19所述的方法或如方面20所述的用途，其中該疾病是mtap-空實體瘤，包括肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰腺癌、食管癌、胃腺癌、乳腺癌和膠質母細胞瘤。