布洛芬注射液組合物及其制備方法

專利名稱：布洛芬注射液組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及到一種布洛芬注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
布洛芬是解熱鎮(zhèn)痛藥中的經(jīng)典藥物，能抑制前列腺素的合成，具有鎮(zhèn)痛、解熱和抗 炎的作用。因療效顯著，不良反應(yīng)少，上市后迅速在世界上廣泛應(yīng)用，市場(chǎng)不斷擴(kuò)大，20世紀(jì) 80年代后期，歐美許多國(guó)家將其轉(zhuǎn)為非處方藥，使其銷售增長(zhǎng)加速，現(xiàn)已成為全球最暢銷的 OTC藥物之一。國(guó)內(nèi)現(xiàn)有布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬膠丸、布洛芬 糖漿、布洛芬咀嚼片布洛芬軟膠囊、布洛芬緩釋膠囊、布洛芬口服混懸液等劑型上市。由于布洛芬在水中幾乎不溶，僅在堿性溶液中易溶，說(shuō)明布洛芬在水中的溶解性 與溶液的PH值密切相關(guān)；根據(jù)FDA批準(zhǔn)的布洛芬注射液說(shuō)明書可知，本品在臨床使用時(shí)應(yīng) 首先用氯化鈉注射液和葡萄糖注射液稀釋至布洛芬濃度不大于4mg/ml，再進(jìn)行靜脈滴注。 而葡萄糖注射液(PH值為3. 2 5. 5)和氯化鈉注射液(pH值為4. 5 7. 0)的pH值均低 于7.0，與本品配伍使用時(shí)由于溶液pH值發(fā)生改變而導(dǎo)致布洛芬的析出。美國(guó)專利US6727286公開(kāi)了一種布洛芬注射液，該注射液由布洛芬和精氨酸組 成，該專利建議布洛芬與精氨酸的摩爾比為小于11，但該專利并未提及這種布洛芬注射 液與葡萄糖注射液和氯化鈉注射液等臨床配伍使用的情況。經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，將該布洛芬注射 液分別與葡萄糖注射液和氯化鈉注射液配伍使用后出現(xiàn)不同程度的乳光和可見(jiàn)異物增加 的現(xiàn)象，而且該注射液在60°c高溫條件下，10天后還出現(xiàn)樣品性狀顏色明顯改變，有關(guān)物 質(zhì)顯著增加，4-異丁基苯乙酮雜質(zhì)大于0. 的現(xiàn)象；該注射液在常溫貯藏條件下放置6個(gè) 月不僅發(fā)生樣品性狀顏色的改變，而且有關(guān)物質(zhì)明顯增加，其長(zhǎng)期穩(wěn)定性較差，不利于其長(zhǎng) 期貯藏和臨床使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有布洛芬注射液存在的不足，提供了一種能夠顯著提高產(chǎn)品的質(zhì)量 穩(wěn)定性，滿足臨床配伍需求的布洛芬注射液及制備方法。本發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)，改變布洛芬與助溶劑的配比，不僅大大提高 了注射液的穩(wěn)定性，而且解決了該注射液與葡萄糖注射液和氯化鈉注射液配伍相容性問(wèn) 題，實(shí)現(xiàn)了布洛芬注射液的工業(yè)化大批量生產(chǎn)，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供一種布洛芬注射液，該注射液由布洛芬和助溶劑按11.001 2的 摩爾比制成，其中助溶劑為精氨酸、賴氨酸、組氨酸的一種或它們的混合物，最優(yōu)選的助溶 劑為精氨酸。本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液由下列原料制成布洛芬100IOOOmg助溶劑721688mg注射用水加至 1 IOml
本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬200800mg助溶劑1441350mg注射用水加至2 8ml本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬400mg助溶齊[J288675mg注射用水加至 4ml本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬800mg助溶劑5761350mg注射用水加至8ml本發(fā)明還提供了一種布洛芬注射液制備方法，其步驟為①、按處方量(摩爾比11. 001 2)的比例稱取布洛芬和助溶劑，先將助溶劑 注入注射用水使之溶解，再加入布洛芬，不斷攪拌使之溶解，檢查溶液的PH值，若溶液的pH 值在7. 5 9. 0的范圍內(nèi)，則直接加注射用水至全量并攪拌混合均勻，若溶液的pH值小于 7. 5或者大于9. 0，則用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為7. 5 9. 0，再加注射用水至全量，攪拌 混合均勻；②、在步驟①獲得的溶液中加入0. 05 0. 5% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保 溫?cái)嚢栉?0 30分鐘，濾過(guò)脫炭后備用；③、將步驟②獲得的溶液用0. 22 0. 45 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，檢驗(yàn)，分 裝，灌封于安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為100 lOOOmg，滅菌(通過(guò)濕熱蒸汽滅 菌)，檢漏，燈檢，得成品。上述步驟①中使用的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸溶液。第③步驟中，將灌封于安瓿瓶的布洛芬溶液于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，或者 于121°C濕熱蒸汽滅菌8 15分鐘。通過(guò)上述方法制得的布洛芬注射液pH值為7. 5 9. 0。通過(guò)將本發(fā)明制得的布洛芬注射液和按美國(guó)專利號(hào)為US 6727286所公開(kāi)的技術(shù) 制備的布洛芬注射液(下稱對(duì)比制劑)進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)和臨床配伍試驗(yàn)顯示1、本發(fā)明能夠顯著提高布洛芬注射液的穩(wěn)定性根據(jù)影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)期6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的布洛芬注射 液對(duì)高溫和強(qiáng)光的耐受能力比對(duì)比制劑明顯提高，穩(wěn)定性更好。本發(fā)明制得的布洛芬注射 液中4-異丁基苯乙酮含量遠(yuǎn)低于對(duì)比制劑，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明制得的布洛芬注射液安全 性優(yōu)于對(duì)比制劑。2、本發(fā)明制備的布洛芬注射液能夠有效滿足臨床用藥的需求由室溫放置2日和室溫放置6個(gè)月的樣品進(jìn)行的臨床配伍試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明 制備的布洛芬注射液臨床配伍的靜脈輸注液，性狀均為無(wú)色澄明液體，無(wú)可見(jiàn)異物，PH值、 含量、4-異丁基苯乙酮、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定性較好，這些數(shù)據(jù)充分說(shuō)明本發(fā) 明制備的布洛芬注射液能夠滿足臨床靜脈滴注的要求，且質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高，患者順應(yīng)
4性更好。3、本發(fā)明能夠顯著提高布洛芬注射液的安全性特殊安全性試驗(yàn)(溶血性和局部刺激性試驗(yàn))結(jié)果表明，本發(fā)明制備的布洛芬注 射液對(duì)血管無(wú)刺激性，無(wú)溶血性，安全性符合臨床用藥的需要。同時(shí)，本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并非對(duì)本發(fā)明的限制，凡依照 本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬IOOg賴氨酸72g注射用水加至 IOOOml按處方量稱取賴氨酸，加入600 900ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方量 的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值約為7. 3，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值 為7. 5 8. 5，再加注射用水至1000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1% (W/V)的針用活 性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m和0. 45 μ m 微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000支Iml安瓿瓶中，使每支 安瓿瓶中主藥含量為lOOmg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例2每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬200g組氨酸155g注射用水加至 2000ml按處方量稱取組氨酸，加入1200 1800ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值約為7. 2，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH 值為8.0 9.0，再加注射用水至2000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0.2% (W/V)的針用 活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m和0. 45 μ m 微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000支2ml安瓿瓶中，使每支 安瓿瓶中主藥含量為200mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例3每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g精氨酸354g注射用水加至 4000ml按處方量稱取精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值為7. 8 8. 8，再加注射用水至4000ml， 攪拌混合均勻；加入配置總量0.1% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后， 分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為400mg，于115°C濕熱蒸汽 滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例4每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g精氨酸506g注射用水加至 4000ml將上述處方的原輔料按照實(shí)施例3的方法制備成1000支布洛芬注射液制劑。實(shí)施例5每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g精氨酸675g注射用水加至 4000ml按處方量稱取精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值約為9. 3，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為 8. 0 9. 0，再加注射用水至4000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 2% (W/V)的針用活性 炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾 至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥 含量為400mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例6 每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g精氨酸708g注射用水加至 8000ml按處方量稱取精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值為8. 0 9. 0，再加注射用水至8000ml， 攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分 鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后， 分裝，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為800mg，于115°C濕熱蒸汽 滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例7每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g精氨酸IOlOg注射用水加至 8000ml將上述處方的原輔料按照實(shí)施例6的方法制備成1000支布洛芬注射液制劑。實(shí)施例8每1000支注射液制劑含有下述成分
6
布洛芬800g精氨酸1350g注射用水加至 8000ml按處方量稱取精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值約為9. 3，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為 7. 8 8. 8，再加注射用水至8000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 2% (W/V)的針用活性 炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾 至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥 含量為800mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例9每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g賴氨酸566g注射用水加至 4000ml按處方量稱取賴氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值約為7. 3，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH 值為8. 0 9. 0，再加注射用水至4000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1 % (W/V)的針 用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾 膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶 中主藥含量為400mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例10每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g組氨酸620g注射用水加至 8000ml按處方量稱取組氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值約為7. 2，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH 值為8. 0 9. 0，再加注射用水至8000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1 % (W/V)的針 用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分鐘，濾過(guò)脫炭用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜 精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝，灌封于1000支8ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中 主藥含量為800mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例11每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g賴氨酸284g精氨酸340g注射用水加至 4000ml按處方量稱取賴氨酸和精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再 加入處方量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值為7. 5 8. 0，再加注射用水至
74000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0.2% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?20分鐘，濾過(guò)脫炭用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格 后，分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為400mg，于121°C濕熱蒸 汽滅菌10分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例12每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g組氨酸620g精氨酸780g注射用水加至 8000ml按處方量稱取組氨酸和精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再 加入處方量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值為7. 5 8. 0，再加注射用水至 8000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0.2% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?20分鐘，濾過(guò)脫炭用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格 后，分裝，灌封于1000支8ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為800mg，于121°C濕熱蒸 汽滅菌10分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實(shí)施例13每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬IOOOg精氨酸900g注射用水加至 10000ml按處方量稱取精氨酸，加入6000 9000ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測(cè)定溶液的PH值為7. 8 8. 8，再加注射用水至10000ml， 攪拌混合均勻；加入配置總量0.1% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢栉?0分 鐘，濾過(guò)脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗(yàn)合格后， 分裝，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為lOOOmg，于121°C濕熱蒸 汽滅菌10分鐘，檢漏，燈檢，得成品。試驗(yàn)例對(duì)比制劑的制備按照US6727286實(shí)施例1各組分的配比，稱取8. 2g精氨酸，10. Og布洛芬，加水 IOOml制成對(duì)比制劑，并調(diào)節(jié)其pH值為7. 4，滅菌、封裝，得到對(duì)比制劑。將本發(fā)明制備的布洛芬注射液與對(duì)比制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，結(jié)果如下試驗(yàn)例1 高溫試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例3和6制備的布洛芬注射液與對(duì)比制劑分別在60°C和40°C溫度 下進(jìn)行高溫試驗(yàn)，分別于第5天和10天取樣檢驗(yàn)，按重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，分別考察性 狀、PH值、有關(guān)物質(zhì)、4-異丁基苯乙酮及含量等項(xiàng)目，結(jié)果見(jiàn)表1、2。表1高溫60°C試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
一種布洛芬注射液，其特征在于，該注射液由布洛芬和助溶劑按1∶1.001～2的摩爾比制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，所述助溶劑為精氨酸、賴氨酸、 組氨酸或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的布洛芬注射液，其特征在于，每1 IOml注射液中含有 布洛芬100 lOOOmg、助溶劑72 1688mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的布洛芬注射液，其特征在于每2 8ml注射液中含布洛芬 200800mg，助溶劑 1441350mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的布洛芬注射液，其特種在于每4ml注射液含有布洛芬400mg， 助溶劑288 675mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的布洛芬注射液，其特種在于每8ml注射液含有布洛芬800mg， 助溶劑576 1350mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，布洛芬和精氨酸的摩爾比為 11. 05ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7中任意一項(xiàng)所述的布洛芬注射液，其特征在于，該注射液的ρΗ 值為7. 5 9.0。
9.權(quán)利要求1 8中任意一項(xiàng)的布洛芬注射液的制備方法，其特征在于，該方法包括下 列步驟Α、按處方量稱取布洛芬和助溶劑，先取助溶劑置于容器中，加入注射用水，攪拌使之溶 解，再加入布洛芬，不斷攪拌使之溶解，用PH調(diào)節(jié)劑控制溶液的ρΗ值為7. 5 9. 0，再加注 射用水至全量，攪拌混合均勻；B、在A步驟獲得的溶液中加入0.05 0.5%(W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫?cái)嚢?吸附10 30分鐘，濾過(guò)脫炭后備用；C、將B步驟獲得的溶液用0.22 0. 45 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，檢驗(yàn)，分裝，灌封 于安瓿瓶中制成符合注射劑要求的注射液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的布洛芬注射液制備方法，其特征在于步驟C中通過(guò)濕熱蒸汽 滅菌后制得所述注射液。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的布洛芬注射液制備方法，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)劑為氫氧 化鈉或鹽酸溶液。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有布洛芬注射液存在的不足，提供了一種能夠顯著提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，滿足臨床配伍需求的布洛芬注射液及制備方法，該注射液由布洛芬和助溶劑按1∶1.001～2的摩爾比制成，注射液的pH值為7.5～9.0。本發(fā)明制備的布洛芬注射液對(duì)高溫和強(qiáng)光的耐受能力顯著提高，具有更好的穩(wěn)定性，并對(duì)血管無(wú)刺激性，能夠有效滿足臨床靜脈滴注的要求。而且，本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/192GK101966147SQ201010293328
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者伍熹, 王穎, 袁明旭 申請(qǐng)人:四川陽(yáng)光潤(rùn)禾藥業(yè)有限公司