背景技術：
1、絕大多數的小分子藥物通過結合靶蛋白上功能重要的口袋，從而調節該蛋白質的活性來起作用。舉例來說，稱為他汀類藥物(statins)的降膽固醇藥結合hmg-coa還原酶的酶活性位點，由此防止該酶與它的底物接合。已知許多這樣的藥物/靶標相互作用對，這一事實可能會誤導一些人相信，只要投入合理量的時間、精力和資源，就能夠針對大多數(如果不是全部)蛋白質發現小分子調節劑。但情況遠非如此。目前，據估計，所有人體蛋白質中只有約10%可以作為小分子的靶標。其余90%目前被認為是以上提及的小分子藥物發現難以治愈或難處理的。這類靶標通常稱為“不可成藥(undruggable)”的。這些不可成藥的靶標包括大量的并且大部分未開發的醫學上重要的人體蛋白質庫。因此，人們對發現能夠調節這類不可成藥靶標功能的新分子模態非常感興趣。
2、文獻中已經充分確定，ras蛋白(kras、hras和nras)在多種人類癌癥中起到至關重要的作用，因此成為抗癌療法的適當靶標。實際上，在美國，所有人類癌癥中約30%是由ras蛋白突變引起的，這些癌癥中有許多是致命的。由激活突變、過表達或上游激活引起的ras蛋白失調在人類腫瘤中較為常見，并且在人類癌癥中常常發現ras的激活突變。舉例來說，在ras蛋白中密碼子12處的激活突變通過抑制gtp酶激活蛋白(gap)依賴性和固有gtp水解速率，明顯使ras突變蛋白群偏向“開啟”(gtp結合)狀態(ras(on))，導致致癌性mapk信號傳導來起作用。值得注意的是，ras對gtp表現出皮摩爾濃度的親和力，使得ras即便是在低濃度的該核苷酸存在下也能夠被激活。在ras中密碼子13?(例如g13c)和61?(例如q61k)處的突變也會引起在一些癌癥中的致癌活性。
3、在正常細胞中，ras蛋白在調節細胞生長、分化和存活中起著關鍵作用，它們充當分子開關，將信號從細胞表面受體傳遞到控制關鍵細胞過程的細胞內通路。遺傳學研究表明，ras基因的完全缺失在小鼠模型中是致命的，并導致體外細胞增殖的缺乏(drosten等人oncogene?33,?2857-2865?(2014)；drosten等人embo?j.?29,?1091-1104?(2010))。此外，已經顯示成人骨髓中的kras條件性敲除可誘導顯著的造血缺陷，包括脾腫大、中性粒細胞區室擴大和b細胞數量減少(zhang等人，stem?cells;?34(7):1859-71?(2016))。靶向ras的突變形式而非野生型ras已經成為治療ras突變癌癥的策略，這是因為它特異性參與致癌信號傳導。盡管在過去的幾十年中針對ras進行了廣泛的藥物發現工作，但在美國僅批準兩種靶向kras?g12c突變體的劑(索托拉西布(sotorasib)和阿達格拉西布(adagrasib))。然而，這兩種藥物都靶向kras的“off”形式(krasg12c(off)抑制劑)，并且在反應的深度和持續時間方面都受到限制。盡管造成這種限制的原因是多方面的，但癌細胞似乎通過增加藥物不敏感/gtp結合的krasg12c的數量來繞過非活性狀態選擇性抑制。
4、需要進一步的努力，以發現另外的針對rasg12c突變驅使的癌癥的藥物。
技術實現思路
1、本文提供了使用化合物a或其藥學上可接受的鹽治療ras蛋白相關病癥的方法，所述化合物a或其藥學上可接受的鹽為ras抑制劑。
2、
3、化合物a
4、在一個方面，本公開特征在于一種治療有需要的人類受試者的ras蛋白相關病癥(例如癌癥)的方法。所述方法包括向所述受試者經口施用50?mg至800?mg總日劑量(例如，60?mg至800?mg、80?mg至800?mg、120?mg至800?mg、160?mg至800?mg、200?mg至800?mg、250mg至800?mg、300?mg至800?mg、350?mg至800?mg、400?mg至800?mg、450?mg至800?mg、500?mg至800?mg、550?mg至800?mg、600?mg至800?mg、650?mg至800?mg、700?mg至800?mg、750?mg至800?mg、60?mg至700?mg、80?mg至700?mg、120?mg至700?mg、160?mg至700?mg、200?mg至700mg、250?mg至700?mg、300?mg至700?mg、350?mg至700?mg、400?mg至700?mg、450?mg至700mg、500?mg至700?mg、550?mg至700?mg、600?mg至700?mg、650?mg至700?mg、60?mg至600?mg、80?mg至600?mg、120?mg至600?mg、160?mg至600?mg、200?mg至600?mg、250?mg至600?mg、300mg至600?mg、350?mg至600?mg、400?mg至600?mg、450?mg至600?mg、500?mg至600?mg、550?mg至600?mg、60?mg至500?mg、80?mg至500?mg、120?mg至500?mg、160?mg至500?mg、200?mg至500?mg、220?mg至500?mg、250?mg至500?mg、300?mg至500?mg、350?mg至500?mg、400?mg至500?mg、450?mg至500?mg、60?mg至400?mg、80?mg至400?mg、120?mg至400?mg、160?mg至400mg、200?mg至400?mg、250?mg至400?mg、300?mg至400?mg、350?mg至400?mg、50?mg至300?mg、60?mg至300?mg、80?mg至300?mg、120?mg至300?mg、160?mg至300?mg、200?mg至300?mg、250mg至300?mg、50?mg至250?mg、60?mg至250?mg、80?mg至250?mg、120?mg至250?mg、160?mg至250?mg、50?mg至200?mg、60?mg至200?mg、80?mg至200?mg、120?mg至200?mg、160?mg至200mg、50?mg至160?mg、60?mg至160?mg、80?mg至160?mg、120?mg至160?mg、50?mg至120?mg、60mg至120?mg、80?mg至120?mg、50?mg至80?mg、60?mg至80?mg、70?mg至80?mg、50?mg至100mg、60?mg至100?mg或80?mg至100?mg之間的總日劑量)的化合物a。
5、在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用50?mg至800?mg總日劑量(例如，50?mg、60?mg、70?mg、80?mg、90?mg、100?mg、110?mg、120?mg、130?mg、140?mg、150?mg、160mg、170?mg、180?mg、190?mg、200?mg、210?mg、220?mg、230?mg、240?mg、250?mg、260?mg、270mg、280?mg、290?mg、300?mg、310?mg、320?mg、330?mg、340?mg、350?mg、360?mg、370?mg、380mg、390?mg、400?mg、410?mg、420?mg、430?mg、440?mg、450?mg、460?mg、470?mg、480?mg、490mg、500?mg、525?mg、550?mg、575?mg、600?mg、625?mg、650?mg、675?mg、700?mg、725?mg、750mg、775?mg或800?mg總日劑量)的化合物a。
6、在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用200?mg至600?mg、225?mg至575mg、250?mg至550?mg、275?mg至525?mg、300?mg至500?mg、325?mg至475?mg、350?mg至450?mg或375?mg至425?mg總日劑量的化合物a。
7、在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用80?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用90?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用100?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用120?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用160?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用200?mg至500mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用250?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用300?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用350?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用400?mg至500?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用450?mg至500?mg的化合物a。
8、在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用80?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用90?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用100?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用120?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用160?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用200?mg至400mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用220?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用250?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用300?mg至400?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用350?mg至400?mg的化合物a。
9、在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用80?mg至300?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用90?mg至300?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用100?mg至300?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用120?mg至300?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用160?mg至300?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用200?mg至300mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用250?mg至300?mg的化合物a。
10、在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用80?mg至200?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用90?mg至200?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用100?mg至200?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用120?mg至200?mg的化合物a。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用160?mg至200?mg的化合物a。
11、在一些實施方案中，每天向受試者施用化合物a。在一些實施方案中，每天向受試者施用化合物a一次、兩次或更多次。在一些實施方案中，每天向受試者施用化合物a一次。在一些實施方案中，每天向受試者施用化合物a兩次。
12、在一些實施方案中，所述方法包括每天向受試者施用100?mg的化合物a兩次(即，200?mg的總日劑量)。在一些實施方案中，所述方法包括每天向受試者施用200?mg的化合物a兩次(即，400?mg的總日劑量)。在一些實施方案中，所述方法包括每天向受試者施用300mg的化合物a兩次(即，600?mg的總日劑量)。在一些實施方案中，所述方法包括每天向受試者施用400?mg的化合物a兩次(即，800?mg的總日劑量)。
13、在一些實施方案中，ras蛋白相關病癥為癌癥。在一些實施方案中，癌癥包含ras突變。在一些實施方案中，ras突變在位置12處。在一些實施方案中，ras突變為g12c。在一些實施方案中，癌癥包含ras擴增。在一些實施方案中，癌癥為胰腺癌。在一些實施方案中，癌癥為肺癌。在一些實施方案中，癌癥為非小細胞肺癌。在一些實施方案中，癌癥為結直腸癌。在一些實施方案中，ras蛋白為kras。在一些實施方案中，所述方法還包括施用額外的抗癌療法。在一些實施方案中，額外的抗癌療法為egfr抑制劑、第二ras抑制劑、shp2抑制劑、sos1抑制劑、raf抑制劑、mek抑制劑、erk抑制劑、pi3k抑制劑、pten抑制劑、akt抑制劑、mtorc1抑制劑、braf抑制劑、pd-l1抑制劑、pd-1抑制劑、cdk4/6抑制劑、her2抑制劑或它們的組合。在一些實施方案中，額外的抗癌療法為泛ras抑制劑。在一些實施方案中，額外的抗癌療法為ras(on)多選擇性抑制劑。在一些實施方案中，額外的抗癌療法為shp2抑制劑。在一些實施方案中，額外的抗癌療法包含shp2抑制劑和pd-l1抑制劑。在一些實施方案中，額外的療法包含第二ras抑制劑和pd-l1抑制劑。在一些實施方案中，第二ras抑制劑為krasg12c抑制劑。在一些實施方案中，第二ras抑制劑為ras(on)?g12c選擇性抑制劑。在一些實施方案中，第二ras抑制劑為krasg12c(off)抑制劑。
14、特別考慮的是，針對本發明的一個實施方案所論述的任何限制均可適用于本發明的任何其它的實施方案。另外，本發明的任何化合物或組合物均可用于本發明的任何方法中，并且本發明的任何方法均可用于產生或利用本發明的任何化合物或組合物。