本發明涉及醫藥，尤其涉及一種鼻用制劑及其制備方法和應用。
背景技術：
1、頭痛是最常見的臨床癥狀之一，通常將局限于頭顱上半部，包括眉弓、耳輪上緣和枕外隆突連線以上部位的疼痛統稱為頭痛。頭痛的病因繁多，包括神經痛、顱內感染、顱內占位性病變、腦血管疾病、顱外頭面部疾病等。2018年國際頭痛學會(headacheclassification?committee?of?the?international?headache?society,ihs)頒布了第三版《頭痛疾病的國際分類》(the?international?classification?of?headachedisorders,3rd?edition,ichd-3)對頭痛的各種類型均給出了定義和診斷標準。chd-3中原發性頭痛分為偏頭痛、緊張型頭痛、三叉自主神經性頭痛和其他原發性頭痛4類。
2、緊張型頭痛（tth）作為最常見的原發性頭痛類型，已成為全球重要的公共衛生問題。該疾病以雙側輕中度壓迫性頭痛為特征，常伴隨頸肩部肌肉緊張，顯著影響患者的工作效率和生活質量。流行病學調查顯示，緊張型頭痛全球患病率高達26%。2021年全球疾病負擔研究（global?burden?of?disease?2021,gbd?2021）數據進一步證實，緊張性頭痛在神經系統疾病負擔排名中居前列，且預計2022-2035年緊張性頭痛的發病率、患病率和年齡標準化daly率將持續上升，疾病負擔將持續加重，且在女性群體中更加突出。因此，有必要采取針對緊張性頭痛的預防措施與治療手段，并建立防控體系。重點加強針對女性的干預策略，從而有效降低我國緊張性頭痛的發病率，減輕疾病負擔。
3、目前對緊張型頭痛的發病機制并不十分明確，臨床的藥物選擇多采用非麻醉性止痛藥（如布洛芬等非甾體類抗炎藥物），只能緩解病痛，副作用明顯。因此，進一步研究和開發治療或緩解緊張型頭痛的藥物仍十分必要。阿魏酸是一種天然酚類化合物，體內易代謝，安全性高，且具有多重生物活性，是天然功能性成分研究和應用的重要對象。阿魏酸在溶液中的穩定性較差，目前以固體制劑為主，液體制劑的研究和開發較少。
4、有鑒于此，特提出本發明。
技術實現思路
1、為解決上述技術問題，本發明提供了一種鼻用制劑及其制備方法和應用，該制劑在治療或緩解緊張型頭痛方面具有明顯效果，且狀態穩定，使用無副作用。
2、具體的，本發明的技術方案如下：
3、第一方面，本發明提供了一種鼻用制劑，包括藥用活性成分和輔料；所述藥用活性成分是以川芎為原料提取獲得的阿魏酸效應組分，所述輔料包括聚山梨酯和依地酸二鈉。
4、本發明所述鼻用制劑為液體制劑，一方面，該液體制劑在治療或緩解緊張型頭痛的過程中有助于藥用活性成分的快速起效；另一方面，該液體制劑在治療或緩解緊張型頭痛的同時，有助于減少相應的不良反應。同時，本發明將聚山梨酯和依地酸二鈉添加到阿魏酸效應組分的液體制劑中，能顯著提高阿魏酸效應組分在制劑中的穩定性。
5、本發明所述阿魏酸效應組分是以川芎為原料提取獲得，在緊張型頭痛的緩解和治療方面體現出明顯優勢。在較為具體的實施方式中，本發明所述阿魏酸效應組分是以川芎生藥為原料，經醇提、洗脫、濃縮等步驟制備獲得。其中，每1ml所述阿魏酸效應組分對應的川芎生藥量優選為2-5g，更優選為4g。
6、在更為具體的實施方式中，本發明所述阿魏酸效應組分的制法為：川芎先采用6-10倍的70%乙醇回流提取2次，每次1-2小時；濾過，合并濾液，減壓濃縮至無醇味；繼續濃縮至0.25g生藥/ml；經大孔吸附樹脂吸附，用50%乙醇洗脫，收集洗脫液；減壓回收乙醇至無醇味；繼續濃縮至3-5g生藥/ml，即得阿魏酸效應組分。
7、本發明所述鼻用制劑的輔料包括聚山梨酯和依地酸二鈉。其中，聚山梨酯用作增溶劑，具有增加不溶物質溶解性的作用；其優選為聚山梨酯80和/或聚山梨酯20。
8、在本發明中，阿魏酸效應組分在所述鼻用制劑中的含量為50vol%-75vol%，優選為55vol%-70vol%，進一步優選為60-65vol%，更優選為62.5vol%。聚山梨酯在所述鼻用制劑中的含量為0.5vol%-3.0vol%，進一步優選為1.0vol%-2.0vol%，更優選為1.5vol%。依地酸二鈉在所述鼻用制劑中的含量為0.05-0.5g/l，進一步優選為0.06-0.1g/l。上述比例參數設置下的鼻用制劑穩定性相較更佳。
9、在本發明中，所述鼻用制劑的滲透壓摩爾濃度優選為280-310mosmol/kg。所述鼻用制劑的ph值優選為4.0-6.0，更優選為4.5-5.5，更優選為5.0。上述滲透壓摩爾濃度范圍和ph值范圍有助于減少鼻用制劑在使用時對鼻部的刺激，也有助于鼻用制劑自身的穩定性。其中，ph調節劑優選為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉中的一種或多種；滲透壓調節劑優選為氯化鈉和/或葡萄糖，更優選為氯化鈉。
10、在本發明中，所述鼻用制劑還含有吸收促進劑，所述吸收促進劑優選為冰片hp-β-環糊精包合物。本發明優選控制所述吸收促進劑和所述滲透壓調節劑的質量比。具體地，以氯化鈉作為滲透壓調節劑為例，在本發明中，冰片hp-β-環糊精包合物和氯化鈉的質量比優選為1.5-2.5：0.5-0.7，進一步優選為2.0：0.6。上述優選比例有助于增加鼻用制劑在黏膜表面的停留時間，增加用藥部位的保濕感，提高舒適度；且不會過于粘稠以致引起不適或刺激；同時，有助于提高鼻用制劑的長期穩定性。
11、在本發明中，所述鼻用制劑優選還含有抗氧劑。所述抗氧劑優選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、l-半胱氨酸中的一種或多種。其中，亞硫酸氫鈉在所述鼻用制劑中的濃度為1-2g/l，焦亞硫酸鈉在所述鼻用制劑中的濃度為1-2g/l，vc在所述鼻用制劑中的濃度為0.5-2g/l，鹽酸半胱氨酸在所述鼻用制劑中的濃度為0.2-0.5g/l。更優選地，所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉，其與依地酸二鈉具有顯著的協同增效作用，可進一步提高阿魏酸的穩定性。
12、在本發明中，所述鼻用制劑優選還含有抑菌劑。所述抑菌劑優選自山梨酸鉀、苯甲酸鈉、苯扎氯銨、羥苯乙酯、羥苯甲酯中的一種或多種。其中，山梨酸鉀在所述鼻用制劑中的含量＜3g/l，苯甲酸鈉在所述鼻用制劑中的含量＜3g/l，苯扎氯銨在所述鼻用制劑中的含量為0.01-0.02g/l，羥苯乙酯在所述鼻用制劑中的含量為0.1-2g/l，羥苯甲酯在所述鼻用制劑中的含量為0.1-2g/l。
13、在更為具體且優選的實施方式中，本發明所述抑菌劑選用的是山梨酸鉀，所述抗氧劑選用的是亞硫酸氫鈉。該選擇在保證產品無菌抗氧的同時，對鼻黏膜的刺激相較更低，進而避免因抑菌劑抗氧劑導致的鼻部黏膜刺激或不適感。
14、第二方面，本發明提供了前面所述鼻用制劑的制備方法，所述制備方法包括將藥用活性成分和輔料溶解于純化水的步驟。
15、在較為具體的實施方式中，本發明所述制備方法包括：取處方量的阿魏酸效應組分，加純化水稀釋攪勻，緩慢加入處方量的吸收促進劑，攪拌使溶解，再緩慢加入處方量的聚山梨酯，邊加邊攪拌，然后加入依地酸二鈉和其他輔料，攪勻，使溶解，調節ph值，加純化水至終濃度，攪勻，濾過，灌封，即得。
16、本發明提供的制備方法有利于藥用活性成分可以更好地分散，產品穩定性更好，有助于減少對黏膜的刺激。
17、第三方面，本發明還提供了所述鼻用制劑，或者所述制備方法制備得到的鼻用制劑在生產預防或治療緊張型頭痛的藥物中的應用。
18、優選地，所述藥物為鼻噴劑（如噴霧劑）。所述鼻噴劑作為外用液體制劑，使用無副作用，且對治療或緩解緊張型頭痛具有明顯效果，性質穩定，保質期長。
19、有益效果：
20、本發明提供了一種鼻用制劑及其制備方法和應用。所述鼻用制劑包括藥用活性成分和輔料；所述藥用活性成分是以川芎為原料提取獲得的阿魏酸效應組分，其在所述鼻用制劑中的含量為50vol%-75vol%；所述輔料包括聚山梨酯和依地酸二鈉。本發明提供的鼻用制劑作為外用液體制劑，性質穩定，保質期長，對緊張型頭痛有明顯的緩解和治療效果，且對給藥部位無刺激性、順應性良好。