本發明涉及一種制備具有取代的稠合咪唑衍生物結構的胰高血糖素樣肽-1受體（glp-1r）激動劑化合物的方法。
背景技術：
1、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like?peptide-1，glp-1）是一種已知通過作用于名為胰高血糖素樣肽-1受體（glp-1r）的受體而有效增加胰島素分泌和降低血糖的激素。該激素也被認為具有諸如在上消化道系統中降低動力和抑制食欲，以及能夠增殖現有胰腺β細胞等作用。glp-1的這些特性顯示出作為2型糖尿病潛在治療的希望，但其在血流中小于兩分鐘的短半衰期對其作為藥物產品的開發構成了重大挑戰。最近，為了克服glp-1作用持續時間短的問題，已經以兩種方式開發了療法：glp-1類似物和dpp-4抑制劑，它們對在血流中破壞glp-1的二肽基肽酶ⅳ（dipeptidyl?peptidase?iv，dpp-ⅳ）具有抗性。
2、目前，已經開發出多種對在血流中破壞glp-1的dpp-4酶具有抗性的glp-1類似物，這些類似物被用于治療2型糖尿病。這些glp-1類似物具有比天然glp-1顯著更長的半衰期，使其能夠長時間維持其降低血糖的效果。然而，它們不可口服，必須通過注射施用，這可能導致患者依從性差。因此，正在進行的研究旨在發現能夠口服施用并開發為治療糖尿病的小分子glp-1r激動劑。
3、例如，韓國專利注冊第10-2344561號公開了一種新的glp-1r激動劑化合物，該化合物在靜脈和口服施用中均具有優異的葡萄糖耐受性改善。具體而言，韓國專利第10-2344561號描述了一種制備新的glp-1r激動劑化合物的方法，包括：（i）在堿和有機溶劑存在下，將適當取代的煙腈基（nicotinonitrile?group）引入到起始材料的吡啶基上；（ii）在金屬催化下，將哌嗪基引入到吡啶基上；（iii）通過與脫保護試劑反應，去除哌嗪基的保護基團；（iv）在堿和有機溶劑存在下，將取代的苯并咪唑基引入到哌嗪基上；以及（v）在金屬鹽和堿存在下，將酯水解為羧酸。然而，上述專利中公開的制備方法需要使用柱色譜進行分離和純化，難以應用于工業大規模生產，并且由于低反應性和低收率，其經濟效率非常低。
4、為了解決上述問題，本發明人通過改進韓國專利第10-2344561號中公開的上述方法的反應速率和反應性，縮短制備過程以確保過程便利性，并獲得了一種固體中間體，該中間體有助于進行優異的純化以最大化純度，同時顯著提高目標物質的生產水平，從而開發了一種適合大規模生產的方法。因此，本發明通過提供一種新的glp-1r激動劑化合物的制備方法而完成。
技術實現思路
1、【技術問題】
2、本發明的目的是提供一種制備取代的稠合咪唑衍生物化合物的方法。
3、為了解決上述問題，提供了一種制備取代的稠合咪唑衍生物化合物的方法，該方法包括：
4、1）用酸處理以下化學式6表示的化合物，以制備以下化學式7表示的酸式鹽；
5、2）向化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與以下化學式8表示的化合物進行反應，從而制備以下化學式9表示的化合物；和
6、3）將化學式9表示的化合物水解，以制備以下化學式1表示的化合物：
7、[化學式1]
8、
9、[化學式6]
10、
11、[化學式7]
12、
13、[化學式8]
14、
15、[化學式9]
16、
17、在上述化學式6中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
18、在上述化學式8中，x3為f、cl、br或i；和
19、在上述化學式8和9中，pg2為甲基、乙基、芐基或叔丁基。
20、【技術方案】
21、在一般方面，提供了以下反應方案1所示的制備方法：
22、[反應方案1]
23、
24、具體而言，本發明提供了制備上述化學式1表示的化合物的方法，該方法包括以下步驟1至3：
25、1）用酸處理上述化學式6表示的化合物，以制備上述化學式7表示的酸式鹽；
26、2）向上述化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與上述化學式8表示的化合物進行反應，從而制備上述化學式9表示的化合物；和
27、3）將化學式9表示的化合物水解，以制備上述化學式1表示的化合物：
28、在上述化學式6中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
29、在上述化學式8中，x3為f、cl、br或i；和
30、在上述化學式8和9中，pg2為甲基、乙基、芐基或叔丁基。
31、此外，本發明提供了如反應方案2所示的制備方法，該方法任選地進一步包括以下步驟b，以制備上述化學式1表示的化合物：
32、[反應方案2]
33、
34、b）將以下化學式4表示的化合物與以下化學式5表示的化合物進行反應，以制備上述化學式6表示的化合物；
35、1）用酸處理上述化學式6表示的化合物，以制備上述化學式7表示的酸式鹽；
36、2）向上述化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與上述化學式8表示的化合物進行反應，從而制備上述化學式9表示的化合物；和
37、3）將化學式9表示的化合物水解，以制備上述化學式1表示的化合物：
38、[化學式4]
39、
40、[化學式5]
41、
42、在上述化學式4中，x2為f、cl、br或i；
43、在上述化學式5中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
44、在上述化學式6中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
45、在上述化學式8中，x3為f、cl、br或i；和
46、在上述化學式8和9中，pg2為甲基、乙基、芐基或叔丁基。
47、此外，本發明提供了如反應方案3所示的制備方法，該方法任選地進一步包括以下步驟a和b，以制備上述化學式1表示的化合物：
48、[反應方案3]
49、
50、a）將以下化學式2表示的化合物與以下化學式3表示的化合物進行反應，以制備上述化學式4表示的化合物；
51、b）將上述化學式4表示的化合物與上述化學式5表示的化合物進行反應，以制備上述化學式6表示的化合物；
52、1）用酸處理上述化學式6表示的化合物，以制備上述化學式7表示的酸式鹽；
53、2）向上述化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與上述化學式8表示的化合物進行反應，從而制備上述化學式9表示的化合物；和
54、3）將化學式9表示的化合物水解，以制備上述化學式1表示的化合物：
55、[化學式2]
56、
57、[化學式3]
58、
59、在上述化學式3中，x1和x2各自獨立地為f、cl、br或i，
60、在上述化學式4中，x2為f、cl、br或i，
61、在上述化學式5中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
62、在上述化學式6中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
63、在上述化學式8中，x3為f、cl、br或i；和
64、在上述化學式8和9中，pg2為甲基、乙基、芐基或叔丁基。
65、此外，本發明提供了如反應方案4所示的制備方法，該方法任選地進一步包括以下步驟4，以制備上述化學式1表示的化合物的鹽化合物：
66、[反應方案4]
67、
68、1）用酸處理上述化學式6表示的化合物，以制備上述化學式7表示的酸式鹽；
69、2）向上述化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與上述化學式8表示的化合物進行反應，從而制備上述化學式9表示的化合物；
70、3）將化學式9表示的化合物水解，以制備上述化學式1表示的化合物；和
71、4）向上述化學式1表示的化合物添加鹽，以制備化學式1表示的化合物的鹽化合物。
72、在上述化學式6中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
73、在上述化學式8中，x3為f、cl、br或i；和
74、在上述化學式8和9中，pg2為甲基、乙基、芐基或叔丁基。
75、在下文中，將針對上述每個步驟詳細描述本發明的實施方式。
76、[步驟1]
77、上述步驟1是用酸處理化學式6表示的化合物以去除保護基團，并制備化學式7表示的酸式鹽的步驟。
78、在上述步驟1中能夠使用的酸的類型并無特別限定，可以是布朗斯特（brnsted）酸或路易斯（lewis）酸。
79、具體而言，布朗斯特酸可以為選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、氫碘酸和氟硼酸的任一種。具體而言，路易斯酸可以為選自氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼醚復合物、三氯化硼（bcl3）、三甲基氯硅烷（tmscl）、四正丁基氟化銨（tbaf）、溴化鋅（znbr2）、氯化鋅（zncl2）和溴化鎂（mgbr2）中的任一種。
80、優選地，可以使用鹽酸、硫酸和三氟乙酸。更優選地，可以使用鹽酸。
81、步驟1中的反應可以在有機溶劑中進行。有機溶劑可以是，例如，乙酸乙酯、二乙醚、二甲醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、二甲亞砜，或其中兩種或多種的混合物。優選地，可以使用異丙醇或丙酮。
82、步驟1的反應可以在60℃至120℃下進行。當反應溫度低于60℃時，存在生產收率降低的問題，而當反應溫度高于120℃時，可能發生副反應，這是不期望的。更具體地，反應可以在80℃至100℃下進行。
83、上述步驟1的反應可以進行30分鐘至8小時。當反應時間少于30分鐘時，反應進行得不夠充分，導致生產收率降低；而當反應時間超過8小時時，生產收率基本上沒有增加。更具體地，反應可以進行1小時至5小時。
84、根據本發明的優選實施方式，在上述步驟1中，通過使用鹽酸作為酸，異丙醇作為反應溶劑，可以使化學式7表示的化合物沉淀為固體hcl鹽。因此，步驟1的優點在于，僅通過過濾和洗滌就能夠獲得高純度的產物，無需后處理過程，從而實現了優異的純化效果并簡化了過程。
85、在一個實施方式中，當在步驟1中使用鹽酸時，化學式7表示的化合物可以是以下化學式7-1表示的化合物：
86、[化學式7-1]
87、。
88、[步驟2]
89、步驟2是向化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與化學式8表示的化合物進行反應，從而制備化學式9表示的化合物的步驟，該步驟是將取代的苯并咪唑基引入到上述化學式7表示的化合物的哌嗪基上的步驟。
90、更具體地，上述步驟2通過在添加化學式8表示的化合物之前對化學式7表示的化合物進行脫鹽，從而促進了偶聯反應。上述步驟2可以包括添加脫鹽劑的步驟2-1和添加化學式8表示的化合物的步驟2-2：
91、[反應方案5]
92、
93、在上述反應方案5中，制備方法如下所述：
94、2-1）向上述化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，以對化合物進行脫鹽；
95、2-2）向脫鹽后的化合物添加化學式8表示的化合物，以誘導化學式9表示的化合物的轉化；其中，化學式8表示的化合物可以在步驟2-1之后添加到反應溶液中，以便步驟2-1和2-2原位進行。
96、在上述步驟2-1中，脫鹽劑是指本領域中用于去除酸式鹽的各種化合物，可以是堿金屬氫氧化物、堿金屬鹽或低分子量胺。
97、具體而言，堿金屬氫氧化物可以是選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的任一種。
98、詳細地，堿金屬鹽可以是選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸二鈉、酒石酸氫鈉以及油酸鈉中的任一種。
99、具體而言，低分子量胺可以是選自三乙胺、n,n-二異丙基乙胺和二異丙胺中的任一種。
100、優選地，碳酸鉀可作為步驟2-1的脫鹽劑使用。
101、在步驟2-1中，脫鹽劑的處理可以在選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和2-甲基四氫呋喃的至少任一種有機溶劑中進行。優選地，可以使用二氯甲烷。
102、步驟2-1的反應可以在10℃至90℃下進行。優選地，反應可以在室溫條件下進行。
103、此外，步驟2-1的反應可以進行10分鐘至5小時。優選地，反應可以進行10分鐘至1小時。
104、例如，步驟2-1的反應可以通過將上述化學式7表示的化合物與二氯甲烷在室溫下混合，緩慢滴加碳酸鉀水溶液，隨后攪拌30分鐘來進行。
105、上述步驟2-2是向脫鹽后的化合物添加化學式8表示的化合物，以制備上述化學式9表示的化合物的步驟。
106、上述步驟2-2的反應可以在堿和有機溶劑存在下進行。本文中，堿可以是三乙胺（tea）、n,n-二異丙基乙胺、二異丙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、丁酸鉀、碳酸銫，或其中兩種或多種的混合物。優選地，可以使用碳酸鉀。
107、在步驟2-2的反應中，反應溶劑可以是選自二氯甲烷（dcm）、乙腈（acn）、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜中的任一種或多種。優選地，乙腈可作為步驟2-2的反應溶劑使用。
108、在上述步驟2-2中，化學式7表示的化合物與化學式8表示的化合物之間的摩爾比可以為10:1至1:10，更優選為5:1至1:5，并且更優選為3:1至1:3。
109、步驟2-2的反應可以在60℃至90℃下進行。當反應溫度低于60℃時，存在生產收率降低的問題，而當反應溫度高于90℃時，可能發生副反應，這是不期望的。更具體地，反應可以在70℃至80℃下進行。
110、上述步驟2-2的反應可以進行30分鐘至8小時。當反應時間少于30分鐘時，反應進行得不夠充分，導致生產收率降低；而當反應時間超過8小時時，生產收率基本上沒有增加。更具體地，反應可以進行1小時至5小時。
111、此后，本發明可根據需要進一步包括使用有機溶劑萃取反應產物1次至3次以獲得有機層，以及從有機層中純化化學式9表示的化合物的步驟。
112、對于萃取而言，有機溶劑可以是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二乙醚、二甲醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、2-丙醇、1-丁醇、二氯甲烷、丙酮，或其中兩種或多種的混合物。優選地，可以使用乙酸乙酯。
113、上述純化步驟可以通過從上述步驟2的反應產物中結晶化學式9表示的化合物來進行。用于從上述步驟2-2的反應產物中結晶化學式9表示的化合物的溶劑可以是有機溶劑，該有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙腈、二乙醚、二甲醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷和正庚烷，或其中兩種或多種的混合物。
114、優選地，結晶溶劑可以是乙酸乙酯和正庚烷的混合物。例如，該過程可以通過在50℃至60℃的溫度范圍內，向步驟2-2的濃縮殘余物中添加乙酸乙酯和正庚烷，攪拌30分鐘或更長時間，緩慢冷卻至室溫，然后攪拌16小時或更長時間來進行。
115、在純化上述化學式9表示的化合物之后，純化后的化合物可以進行干燥以降低化學式9表示的化合物中所含的水分含量。例如，通過在40℃至60℃的溫度范圍內，干燥12小時或更長時間，可以顯著降低化學式9表示的化合物中的水分含量。
116、[步驟3]
117、步驟3是水解化學式9表示的化合物以制備化學式1表示的化合物的步驟。
118、在步驟3中，水解可以在水解試劑和堿的存在下進行。
119、在上述步驟3中，水解試劑可以具體地選自溴化鈉、碘化鈉、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、硫酸鋰（li2so4）、硝酸鋰（lino3）、四氟硼酸鋰（libf4）、三氟乙酸鋰（cf3co2li）、三氟甲磺酸鋰（cf3so3li）和對甲苯磺酸鋰（c7h7lio3s）中的至少任一種。
120、優選地，可以使用溴化鋰。特別地，上述水解試劑可用于抑制化學式9表示的化合物的氧雜環丁烷開環反應或酰胺形成反應，這些反應在使用金屬氫氧化物時可能發生，從而使相關物質的生成最小化，并提高最終產物的收率和純度。
121、在上述步驟3中，堿可以是低分子量胺。具體而言，低分子量胺可以是選自三乙胺（tea）、n,n-二異丙基乙胺和二異丙胺中的至少任一種。優選地，可以使用三乙胺。
122、在上述步驟3中，化學式9表示的化合物與水解試劑和堿的摩爾比可分別為10:1至1:20。換句話說，可以進行上述步驟2的反應，以便化學式9表示的化合物與水解試劑的摩爾比滿足10:1至1:20的范圍，同時，化學式9表示的化合物與堿的摩爾比也滿足10:1至1:20的范圍。優選地，每個摩爾比可為1:1至1:20。
123、在步驟3的反應中，反應溶劑可以是選自水、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜中的任一種或多種。具體而言，在上述步驟3中，乙腈可以作為反應溶劑使用。
124、步驟3的反應可以在60℃至90℃下進行。具體而言，在上述步驟3的反應溫度范圍內的反應可以有助于提高步驟3的轉化率并降低最終材料中相關物質的含量。
125、上述步驟3的反應可以進行30分鐘至8小時。當反應時間少于30分鐘時，反應進行得不夠充分，導致生產收率降低；而當反應時間超過8小時時，生產收率基本上沒有增加。更具體地，反應可以進行1小時至5小時。
126、反應完成后，根據需要，可以進一步包括純化化學式1表示的化合物的步驟。純化可以通過從終止反應的反應溶液中沉淀化學式1表示的化合物的鋰鹽，用酸性水溶液洗滌，以及結晶化學式1表示的化合物來進行。
127、用于沉淀上述化學式1表示的化合物的鋰鹽的溶劑，c2-c4醇或乙酸烷酯和水可以混合使用。具體而言，c2-c4醇可以是選自乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和叔丁醇中的至少任一種。具體而言，乙酸烷酯可以是選自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的至少任一種。優選地，可以使用乙酸乙酯和水的混合溶劑。這種沉淀過程可以非常有效地去除溶解于有機溶劑的相關物質。
128、酸性水溶液可以是無機酸或有機酸。具體而言，酸性水溶液可以是選自鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸中的任一種或多種無機酸。詳細地，酸性水溶液可以是選自乙酸、檸檬酸、酒石酸、谷氨酸、丙二酸、琥珀酸、草酸、富馬酸和甲磺酸中的任一種或多種有機酸。優選地，可以使用檸檬酸水溶液。這種洗滌過程可以非常有效地去除酰胺化相關物質。
129、上述化學式1表示的化合物的結晶溶劑可以是選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈和四氫呋喃中的任一種溶劑，或其混合溶劑。優選地，可以使用甲醇、乙酸乙酯和乙腈的混合溶劑。
130、在上述化學式1表示的化合物結晶之后，可以進行額外的純化。用于額外的純化的溶劑可以是選自2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、甲基異丁基酮（mibk）、四氫呋喃與水的混合溶劑、二氯甲烷與乙酸乙酯的混合溶劑、二氯甲烷與甲醇的混合溶劑、四氫呋喃與甲苯的混合溶劑、四氫呋喃與甲醇的混合溶劑、二甲基甲酰胺與甲醇的混合溶劑以及碳酸鉀與水的混合溶劑中的任一種溶劑或混合溶劑。優選地，可以使用四氫呋喃與甲醇的混合溶劑。額外的純化可以進一步提高化學式1表示的化合物的純度。
131、經過上述步驟純化化學式1表示的化合物后，化合物可以在40℃至60℃下進行干燥，以降低化合物中的水分含量，并獲得高純度產物。
132、[步驟4]
133、在上述步驟3之后，可以任選地進一步包括以下步驟4。
134、該第四步過程可以包括以下步驟：
135、4）向化學式1表示的化合物添加鹽，以制備化學式1表示的化合物的鹽化合物。
136、上述步驟4是向化學式1表示的化合物添加鹽，從而以藥學上可接受的鹽的形式提供化學式1表示的化合物的步驟，該步驟與上述步驟3同時進行或在其之后進行，從而獲得上述化學式1表示的化合物的藥學上可接受的鹽化合物。
137、具體而言，步驟4可以包括向化學式1表示的化合物提供有機溶劑，隨后提供鹽或其與有機溶劑的混合溶液，從而使化學式1表示的化合物的鹽化合物結晶的步驟。
138、更具體地，可以向化學式1表示的化合物提供有機溶劑。本文中，待提供的有機溶劑可以是選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、正丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種或者兩種或多種的組合。優選地，有機溶劑可以是選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的一種或者兩種或多種有機溶劑的組合。更優選地，可以使用甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑。特別地，根據本發明的在有機溶劑條件下的結晶具有最小化相關物質生成和無需額外的純化過程即可制備的所期望的鹽的優點。
139、在上述化學式1表示的鹽化合物中的藥學上可接受的鹽化合物包括酸加成鹽和堿加成鹽。
140、由形成無毒鹽的酸形成合適的酸加成鹽。其示例可以包括醋酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己基磺胺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯甲酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽（saccharate）、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽以及辛那酸鹽（xinafoatesalts）。
141、由形成無毒鹽的堿形成合適的堿加成鹽。其示例可以包括鋁鹽、l-精氨酸鹽、l-組氨酸鹽、二芐基乙二胺（benzathine）鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、雙(2-羥乙基)胺（二乙醇胺）鹽、甘氨酸鹽、l-賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、2-氨基乙醇（乙醇胺）鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽、l-半胱氨酸鹽、l-谷氨酰胺鹽、叔丁胺鹽、氨鹽和鋅鹽。
142、優選地，上述化學式1表示的鹽化合物中的藥學上可接受的鹽化合物可以是選自l-賴氨酸、l-精氨酸、l-組氨酸、氫氧化膽堿、葡甲胺、氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、l-精氨酸、l-半胱氨酸、氨丁三醇（tris）、l-谷氨酰胺、叔丁胺、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和富馬酸鹽中的至少任一種。
143、可以通過向上述化學式1表示的化合物提供有機溶劑，將反應器的內部溫度控制在15℃至35℃，優選地20℃至30℃，并攪拌鹽與有機溶劑的混合溶液，從而將上述化學式1表示的化合物的鹽化合物進行結晶。
144、鹽和有機溶劑可以混合溶液的形式提供，且混合溶液中的有機溶劑可選自上述有機溶劑。
145、在實施方式中，當用于使化學式1表示的化合物的鹽化合物結晶的鹽是氨丁三醇時，該晶體具有以下化學式1-1的化學結構：
146、[化學式1-1]
147、。
148、在上述鹽制備后，鹽可以在45℃至55℃下進行干燥，以減少上述化學式1表示的化合物的鹽化合物中含有的水分含量。這可以顯著減少鹽中的水分含量，從而最大化目標化合物的收率。
149、任選地，在上述步驟4中，化學式1表示的化合物的鹽化合物的結晶可以進行兩次或更多次。
150、例如，使上述化學式1表示的化合物的鹽化合物結晶之后，可以使用上述有機溶劑萃取上述化學式1表示的化合物的鹽化合物，隨后提供鹽或其與有機溶劑的混合溶液，從而使化學式1表示的鹽化合物結晶。
151、在每一步反應完成后，可以進一步包括使用所用溶劑的洗滌步驟。
152、根據本發明的實施方式，化學式6表示的化合物可以通過以下步驟b的反應來制備。
153、[步驟b]
154、步驟b是將化學式4表示的化合物與化學式5表示的化合物進行反應，以制備化學式6表示的化合物的步驟。
155、上述步驟b的反應可以在鈀催化劑、金屬催化劑配體和堿存在下進行。
156、鈀催化劑可以是選自pd(0)和pd(ii)復合物中的任一種，例如烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、(乙二胺)氯化鈀(ii)、乙酸鈀(ii)?(pd(oac)2)、氯化鈀(ii)?(pdcl2)、新戊酸鈀、乙酰丙酮鈀(ii)、雙(苯甲腈)氯化鈀(ii)、雙(乙腈)二氯鈀(ii)、二胺二氯鈀(ii)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(ii)、硝酸鈀(ii)、氧化鈀(ii)、氧化鈀(ii)水合物、四氯鈀酸(ii)二氫鹽(h2[pdcl4])、二胺二硝基鈀(ii)、硫酸鈀(ii)、四胺硫酸鈀(ii)([pd(nh3)4]so4)、四胺碳酸氫鈀(ii)、四胺氯化鈀(ii)([pd(nh3)4]cl2)、四氯鈀酸(ii)鉀(k2[pdcl4])、四氯鈀酸(ii)鈉(na2[pdcl4])、四氯鈀酸(ii)銨((nh4)2[pdcl4])、四胺硝酸鈀(ii)、1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷鈀(0)和雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(pd(dba)2)。
157、金屬催化劑配體可以是選自膦或氮雜/膦配體中的任一種，例如三-鄰-甲苯基膦、三環己基膦、1-(2-二苯基膦基-1-萘基)異喹啉（quinap）、1,8-雙(二甲氨基)萘、1,1-雙(二苯基膦基)甲烷（dppm）、三-叔丁基膦（p(t-bu)3）、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵（dppf）、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘（binap）、1-(2-二-叔丁基膦基苯基)-乙基二甲胺、1-(n,n-二甲氨基)-1’-(二環己基膦基)聯苯、1-(二-叔丁基膦基)聯苯、1,1’-雙(二-叔丁基膦基)聯苯以及1,1’-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵（dbpf）。
158、在上述步驟b的反應中，可以同時使用堿來提高收率，堿可以是選自碳酸銫(cs2co3)、碳酸鉀(k2co3)、碳酸鈉(na2co3)、磷酸鉀(k3po4)、氫氧化鈉(naoh)、氫氧化鉀(koh)、叔丁醇鉀(kotbu)、叔丁醇鈉(naotbu)、三乙胺(et3n)、n,n-二異丙基乙胺((i-pr)2net)和氟化銫(csf)中的任一種。
159、在根據本發明的方法中，鈀催化劑優選為乙酸鈀(ii)，金屬催化劑配體優選為2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(binap)，堿優選為碳酸銫。
160、在上述步驟b中，相對于化學式4表示的化合物，鈀催化劑和金屬催化劑配體各自可以0.01至1當量的量使用。優選地，鈀催化劑和金屬催化劑配體各自可以0.01至0.5當量的量使用。當銅催化劑、金屬催化劑配體、助催化劑和堿的量低于下限時，反應速率和收率可能會降低；當其量超過上限時，制備期間的經濟效益可能會減少。
161、上述步驟b的反應溶劑可以是選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、二乙醚、叔丁基乙醚、叔丁基甲醚、二氧六環乙二醇二甲醚、雙(2-甲氧基乙基)醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜中的至少任一種。優選地，甲苯可作為上述步驟b的反應溶劑使用。
162、上述步驟b的反應可以在90℃至120℃的反應溫度下進行。當反應溫度低于90℃時，存在生產收率降低的問題，而當反應溫度高于120℃時，生產收率基本上沒有增加。更具體地，反應可以在100℃至120℃下進行。
163、上述步驟b的反應可以進行30分鐘至8小時。當反應時間少于30分鐘時，反應進行得不夠充分，導致生產收率降低；而當反應時間超過8小時時，生產收率基本上沒有增加。更具體地，反應可以進行1小時至5小時。
164、反應完成后，可以進行用酸性水溶液對反應溶液進行洗滌的步驟。酸性水溶液可以是無機酸或有機酸。
165、具體而言，酸性水溶液可以是選自鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸中的任一種或多種無機酸。詳細地，酸性水溶液可以是選自乙酸、檸檬酸、酒石酸、谷氨酸、丙二酸、琥珀酸、草酸、富馬酸和甲磺酸中的任一種或多種有機酸。優選地，可以使用乙酸水溶液。這個洗滌過程可以有效地去除殘留的副產物，諸如未參與反應的起始材料，包括化學式5表示的化合物，以及鈀催化劑等。
166、根據本發明的實施方式，化學式6表示的化合物可無需進一步分離而進行下一步驟（步驟1），以便步驟b和步驟1原位進行。
167、在本反應中，化學式4中的x2可以是br。br官能團可以進一步增強金屬催化反應的速率和效率。
168、本發明可以任選地進一步包括上述步驟b，以制備化學式1表示的化合物。在這種情況下，提供了以下反應方案2所示的制備方法：
169、[反應方案2]
170、
171、b）將以下化學式4表示的化合物與以下化學式5表示的化合物進行反應，以制備化學式6表示的化合物；
172、1）用酸處理上述化學式6表示的化合物，以制備上述化學式7表示的酸式鹽；
173、2）向上述化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與上述化學式8表示的化合物進行反應，從而制備上述化學式9表示的化合物；和
174、3）將化學式9表示的化合物水解，以制備上述化學式1表示的化合物：
175、[化學式4]
176、
177、[化學式5]
178、
179、在上述化學式4中，x2為f、cl、br或i；
180、在上述化學式5中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
181、在上述化學式6中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
182、在上述化學式8中，x3為f、cl、br或i；和
183、在上述化學式8和9中，pg2為甲基、乙基、芐基或叔丁基。
184、此外，根據本發明的實施方式，化學式4表示的化合物可以通過以下步驟a的反應來制備：
185、[步驟a]
186、步驟a是向上述化學式2表示的化合物添加上述化學式3表示的化合物，以制備上述化學式4表示的化合物的步驟。
187、上述步驟a的反應可以在堿和有機溶劑存在下進行。本文中，堿可以是三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、二異丙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、丁酸鉀、碳酸銫，或其中兩種或多種的混合物。優選地，可以使用氫氧化鉀或氫氧化鈉。
188、在步驟a的反應中，反應溶劑可以是選自二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亞砜中的任一種或多種。優選地，在上述步驟a中，可以使用n,n-二甲基甲酰胺作為反應溶劑。
189、在上述步驟a中，化學式2表示的化合物與化學式3表示的化合物之間的摩爾比可以為10:1至1:10，更優選為5:1至1:5，并且更優選為3:1至1:3。
190、上述步驟a的反應可以在-20℃至5℃的反應溫度下進行。當反應溫度低于-20℃時，存在生產收率降低的問題，而當反應溫度高于5℃時，生產收率基本上沒有增加。更具體地，反應可以在-15℃至0℃下進行。如上所述，上述步驟a具有由于反應在低溫下進行，因此可以抑制副反應，使相關物質的生成最小化，并確保在大規模生產過程中可能出現的防熱安全的優點。
191、上述步驟4的反應可以進行4小時至24小時。當反應時間少于4小時時，反應進行得不夠充分，導致生產收率降低；而當反應時間超過24小時時，生產收率基本上沒有增加。更具體地，反應可以進行5小時至10小時。
192、反應完成后，根據需要，可以進一步包括純化化學式4表示的化合物的步驟。上述純化可以通過從上述步驟a的反應產物中結晶化學式4表示的化合物來進行。
193、用于從上述步驟a的反應產物中結晶化學式4表示的化合物的溶劑可以是水或c1-c4醇。更具體地，結晶溶劑可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇，或其中兩種或多種的混合物。具體地，可以使用水。例如，可以在20℃至30℃的溫度范圍內向上述步驟a的反應產物中添加水，并攪拌16小時或更長時間。
194、在純化上述化學式4表示的化合物之后，純化后的化合物可以進行干燥以降低化學式4表示的化合物中所含的水分含量。例如，通過在40℃至60℃的溫度范圍內進行干燥，可以顯著降低化學式4表示的化合物中的水分含量。
195、本發明可以任選地進一步包括以下步驟a和b，以制備化學式1表示的化合物。在這種情況下，提供了以下反應方案3所示的制備方法：
196、[反應方案3]
197、
198、a）將以下化學式2表示的化合物與以下化學式3表示的化合物進行反應，以制備化學式4表示的化合物；
199、b）將以下化學式4表示的化合物與以下化學式5表示的化合物進行反應，以制備化學式6表示的化合物；
200、1）用酸處理上述化學式6表示的化合物，以制備上述化學式7表示的酸式鹽；
201、2）向上述化學式7表示的化合物添加脫鹽劑，隨后與上述化學式8表示的化合物進行反應，從而制備上述化學式9表示的化合物；和
202、3）將化學式9表示的化合物水解，以制備上述化學式1表示的化合物：
203、[化學式2]
204、
205、[化學式3]
206、
207、在上述化學式3中，x1和x2各自獨立地為f、cl、br或i，
208、在上述化學式4中，x2為f、cl、br或i；
209、在上述化學式5中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
210、在上述化學式6中，pg1為芐基（bn）、二苯甲基、叔丁氧羰基（boc）、芐氧羰基（cbz）或三氟乙酰胺；
211、在上述化學式8中，x3為f、cl、br或i；和
212、在上述化學式8和9中，pg2為甲基、乙基、芐基或叔丁基。
213、在實施方式中，本發明提供了一種用于預防或治療代謝性疾病的藥物組合物，其包含由上述化學式1表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽（優選化學式1-1）。
214、本發明提供了如本文所述的任何實施方式中所定義的化學式1表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
215、本發明提供了如本文所述的任何實施方式中所定義的化學式1表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，用于預防或治療代謝性疾病。
216、本發明提供了一種治療代謝性疾病的方法，包括向有需要的受試者施用治療有效量的化學式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
217、具體而言，代謝性疾病可以是選自以下中的至少任一種：糖尿病、特發性1型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病（lada）、早發性2型糖尿病（eod）、青少年發病非典型糖尿病（yoad）、青年發病型糖尿病（mody）、營養不良相關糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖癥、胰島素抵抗、肝臟胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病、腎臟疾病、糖尿病性視網膜病變、內臟脂肪積累、睡眠呼吸暫停、肥胖、進食障礙、血脂異常、高胰島素血癥、非酒精性脂肪肝病（nafld）、心血管疾病、動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺動脈高壓、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、餐后血脂癥、代謝性酸中毒、酮癥、關節炎、骨質疏松癥、帕金森病、左心室肥大、周圍動脈疾病、視覺障礙、白內障、腎小球硬化、慢性腎功能衰竭、代謝綜合征、x綜合征、經前綜合征、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝紊亂、空腹血糖受損癥狀、高尿酸血癥、痛風、勃起功能障礙、銀屑病、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高apo?b脂蛋白血癥、阿爾茨海默病、精神分裂癥、認知障礙、炎癥性腸病、短腸綜合征、克羅恩病、結腸炎、腸易激綜合征和多囊卵巢綜合征。
218、詳細地，非酒精性脂肪肝病可以是選自例如脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（nash）、纖維化、肝硬化和肝細胞癌中的至少任一種。上述示例性的非酒精性脂肪肝病涵蓋了一類與除酒精性肝病類別外的幾種醫學疾病有顯著關聯的代謝性疾病。
219、該藥物組合物可以包括本發明的化合物以及藥學上可接受的載體。其他藥理活性成分也可能存在。在本發明中，術語“藥學上可接受的載體”包括任何及所有生理上相容的溶劑、分散介質、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲劑以及吸收延遲劑。
220、本發明的組合物可以是多種形式。這些形式可以包括，例如，液體、半固體和固體劑型，諸如液體溶液（如，可注射和可輸注溶液）、分散液或懸浮液、片劑、丸劑、粉末劑、脂質體和栓劑。上述形式取決于預期的施用方式和治療用途。
221、典型的組合物呈類似于可注射和可輸液溶液的形式。一種施用方式是非腸道施用（如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌內施用）。
222、可以提供固體劑型的口服施用，例如，作為硬膠囊或軟膠囊、丸劑、小袋包裝、錠劑或片劑，每一種都含有預定量的本發明的一種或多種化合物。在另一個實施方式中，口服施用可以是粉末或顆粒的形式。
223、在另一個實施方式中，口服施用可以是液體劑型。用于口服施用的液體劑型可以包括，例如，藥學上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和含有常規用于該領域的惰性稀釋劑（如，水）的酏劑。
224、在另一個實施方式中，本發明包括非腸道施用劑型。如本文所使用，術語“非腸道施用”包括，例如，皮下注射、靜脈注射、腹膜內注射、肌肉注射、胸骨內注射以及輸液。可注射制劑（即，無菌可注射水性或油性懸浮液）可以根據已知技術，使用適當分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑進行配制。
225、也可利用在制藥技術領域已知的其他載體材料和施用方式。本發明的藥物組合物可通過任何眾所周知的藥物技術，如，通過有效配制和施用程序來制備。
226、通常，本發明中的化合物是以有效治療本文所述癥狀的劑量進行施用。本發明的化合物可以化合物本身的形式施用，或者作為其藥學上可接受的鹽形式施用。為了施用和劑量的目的，化合物本身或其藥學上可接受的鹽將簡稱為本發明的化合物。
227、本發明的化合物可通過任何適宜的途徑，以適用于該途徑的藥物組合物形式，且以應對預期治療有效的劑量施用。本發明的化合物可經口、直腸、陰道內、非腸道或局部施用。
228、本發明的化合物可優選地經口服施用。口服施用可以涉及吞咽該化合物，以便其進入胃腸道。
229、在另一個實施方式中，本發明的化合物也可以直接施用進入血流、肌肉或內部器官。適用于非腸道施用的手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內和皮下施用。
230、本發明化合物或含有該化合物的組合物的給藥方案基于多種因素，包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫療狀況；病情的嚴重程度；施用途徑；以及所使用的特定化合物的活性。因此，給藥方案可能會有很大的差異。在實施方式中，為了治療本文討論的癥狀，本發明的化合物的總日劑量通常為約0.001至約100mg/kg（即，每千克體重的本發明化合物的毫克數）。
231、【有益效果】
232、本發明的制備方法是制備可以大規模生產的胰高血糖素樣肽-1受體（glp-1r）激動劑的方法，其優點是通過鹽制備縮短了制備過程，實現了過程的便利性，同時使相關物質的生成最小化，并提高了收率和純度。本發明的制備方法可以具有省略柱色譜純化過程的優點。這允許以優異的收率改善過程效率，并為工業大規模生產提供了有益的優勢。