本發明屬于化藥，具體涉及一種針對結直腸癌的靶向蛋白水解嵌合體及其制備方法、藥物組合物和應用于結直腸癌的治療。
背景技術：
1、結直腸癌（crc）是世界上癌癥死亡的主要原因之一。盡管5-氟尿嘧啶化療對crc有效，但在使用過程中發現其對crc細胞缺乏選擇性，導致劑量限制性毒性。近期報道確定表觀遺傳過程的破壞導致惡性細胞轉化，強調了表觀遺傳畸變在crc中的作用。上述發現使表觀遺傳機制的組成部分（包括dna甲基化、組蛋白修飾、核小體定位和非編碼rna）成為抗crc藥物發現的合乎邏輯的靶點。
2、組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1（lsd1）是一種關鍵的表觀遺傳修飾酶，可特異性去除組蛋白h3第4位和第9位賴氨酸上的單甲基或二甲基（h3k4me1/2和h3k9me1/2），從而破壞正常的基因表達程序。此外，lsd1還可以使非組蛋白底物去甲基化，包括p53、dna甲基轉移酶1（dnmt1）、信號轉導和轉錄激活因子3（stat3）、缺氧誘導因子1α（hif1α）等，影響他們的細胞功能。
3、lsd1在結直腸癌的發生、發展和轉移中扮演著至關重要的致癌角色。其與結直腸癌的關聯主要體現在以下幾個方面：lsd1在結直腸癌組織中異常高表達；lsd1對維持結直腸癌干細胞的自我更新能力和致瘤性至關重要，而癌癥干細胞被認為是腫瘤復發、轉移和治療抵抗的根源；lsd1誘導上皮-間質轉化（emt），從而增強結直腸癌細胞的侵襲和遷移能力，推動遠處轉移灶的形成等。因此，lsd1已成為結直腸癌治療中一個極具吸引力的干預靶點。
4、lsd1抑制劑的療效在血液腫瘤與實體瘤間存在顯著差異。實體瘤對其不敏感的表型，暗示可能存在的不依賴于其經典酶活性的、未知的功能代償機制，這構成了當前臨床開發的重大挑戰。蛋白水解靶向嵌合體（protac）技術作為一種革命性的治療模式，為高效靶向lsd1提供了全新的解決方案。
技術實現思路
1、本發明的目的是解決現有技術的不足，提供一種針對結直腸癌的靶向蛋白水解嵌合體及其制備方法、藥物組合物和應用，具體采用以下的技術方案：
2、本發明的第一方面，提供了一種lsd1類靶向蛋白水解嵌合體，包含n'-(1-(5-氯-2-羥基苯基)亞乙基)-3-(哌嗪-1-基苯并肼)基團，結構式如下：
3、。
4、一種lsd1類靶向蛋白水解嵌合體，結構式通式如式i所示：其結構式如式i所示：
5、式i；
6、（1）其中，式i中linker結構為??時，相應的e3結構為，其中n?=2，3，4，5，6，7，8，9；
7、（2）當linker為時，相應的e3結構為，其中n?=?2，3，4，5，6，7，8；
8、（3）當linker為，相應的e3結構為，其中n?=?4，5；
9、（4）當linker為，相應的e3結構為，其中n?=?3，4；
10、（5）當linker為、、、、時，相應的e3結構為。
11、本發明的第二方面，提供了上述lsd1靶向蛋白水解嵌合體的制備方法，其制備路線為路線一、路線二、路線三、路線四、路線五、路線六、路線七所示：
12、路線一:
13、
14、8a-h分別為：、、、、、、、，
15、9a-h分別為：、、、、、、，
16、a1-a8分別為：、、、、、、
17、、，線路一中8a、9a、a1對應，8b、9b、a2對應，8c、9c、a3對應，8d、9d、a4對應，8e、9e、a5對應，8f、9f、a6對應，8g、9g、a7對應，8h、9h、a8對應；
18、路線二：
19、
20、10a-g為、、、、、、，
21、11a-g為，、、、、、、，
22、b1-b7為、、、、
23、、、
24、，
25、路線二中10a、11a、b1對應，10b、11b、b2對應，10c、11c、b3對應，10d、11d、b4對應，10e、11e、b5對應，10f、11f、b6對應，10g、11g、b7對應；
26、路線三：
27、
28、13a-b為、，
29、14a-b為、
30、c1-c2為，，
31、路線三中13a、14a、c1對應，13b、14b、c2對應；
32、路線四：
33、
34、15a-b為、，
35、16a-b為、
36、d1為、
37、d2為,
38、路線四中15a、16a、d1對應，15b、16b、d2對應；
39、路線五：
40、
41、17a,b分別為、，
42、18a,b分別為、，
43、21a,b分別為、，
44、e1為，
45、e2為,
46、路線五中17a、18a、21a、e1對應，17b、18b、21b、e2對應；
47、路線六：
48、
49、18a,b分別為、，
50、23a,b分別為、，
51、e3為、
52、e4為
53、路線六中18a、23a、e3對應，18b、23b、e4對應對應；
54、路線七：
55、
56、本發明的第三方面，還提供了上述lsd1類靶向蛋白水解嵌合體或其藥學上可接受的鹽在制備lsd1降解劑中的應用。
57、本發明的第四方面，提供了上述lsd1類靶向蛋白水解嵌合體或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防癌癥藥物中的應用。優選地，上述癌癥為結直腸癌。
58、本發明的第五方面，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上述lsd1類靶向蛋白水解嵌合體或其藥學上可接受的鹽。
59、優選地，上述藥物組合物還包括賦形劑、溶劑、藥用載體。
60、優選地，上述賦形劑包括阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂、淀粉中的至少一種。
61、本發明的有益效果為：本發明的制備過程簡單易行，制備得到的蛋白水解靶向嵌合體或其在藥學上可接受的鹽具有高效靶向降解lsd1的效果，得到了lsd1降解劑，且具有較高體內外抗腫瘤活性；另外，該化合物具有良好的血漿穩定性具有良好的成藥潛力適合用于治療結直腸癌等癌癥藥物的開發。
1.一種lsd1類靶向蛋白水解嵌合體，其特征在于，包含n'-(1-(5-氯-2-羥基苯基)亞乙基)-3-(哌嗪-1-基苯并肼)基團，結構式如下：
2.一種權利要求1所述的lsd1類靶向蛋白水解嵌合體，其特征在于：
3.一種權利要求1-2任一項所述的lsd1類靶向蛋白水解嵌合體的制備方法，其特征在于，其制備路線為路線一、路線二、路線三、路線四、路線五、路線六、路線七所示：
4.一種權利要求1-2任一項所述的lsd1類靶向蛋白水解嵌合體或其藥學上可接受的鹽在制備lsd1降解劑中的應用。
5.一種權利要求1-2任一項所述的lsd1類靶向蛋白水解嵌合體或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防癌癥藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述癌癥為結直腸癌。
7.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1-2任一項所述的lsd1類靶向蛋白水解嵌合體或其藥學上可接受的鹽型。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括賦形劑、溶劑、藥用載體。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包括阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂、淀粉中的至少一種。