本發明涉及藥物化學，具體公開了一種苯環立體等排改性的雙環[1.1.1]戊烷類化合物、制備方法及其用途。
背景技術：
1、生物電子等排體是指在物理化學性質上高度相似，且進入生物體后能產生相似、相關或相反生物效應的原子、基團或分子片段。其相似性不僅體現在分子體積、形狀及雜化軌道等空間幾何特征上，還涵蓋了電子分布（如極化度、誘導與共軛效應）、親脂性（logp）、酸堿度（pka）及氫鍵供受能力等深層物理化學參數，在藥物分子設計中，通過引入生物電子等排體對先導化合物進行結構修飾，是優化藥物藥效、改善藥代動力學特性、降低脫靶毒性及調節理化性質的關鍵策略。
2、芳香環（尤其是苯環）作為藥物分子中最為常見的骨架，存在于約45%的已上市小分子藥物中。然而，二維平面的芳環結構往往伴隨著水溶性欠佳及代謝穩定性不足的問題。以對乙酰氨基酚為例，其分子內的苯酚結構在細胞色素p450酶的作用下，極易氧化生成具有肝毒性的中間體n-乙酰苯醌亞胺。近年來，隨著“逃離平面（escape?from?flatland）”設計理念的推行，藥物化學界開始聚焦于利用飽和的三維橋環結構替代傳統的二維芳香環，以期在保持藥效的同時，解決代謝穩定性及理化性質帶來的挑戰。
3、雙環[1.1.1]戊烷（bcps）憑借其獨特的三維立體化學復雜性及剛性骨架，成為苯環最優的sp3雜化等排體之一。研究表明，1,3-二取代的bcp骨架在幾何矢量上能精準模擬二取代苯環，有效克服芳環易被氧化的缺陷。更為顯著的是，通過在?bcp?骨架的橋位（c2位）進行官能團衍生化，能夠為替代臨床藥物中常見的鄰位或間位取代芳烴提供全新的空間幾何解決方案。這種從二維到三維的骨架躍遷，不僅改善了藥物分子的理化參數，也為新型活性分子的開發開辟了廣闊的空間。
技術實現思路
1、針對于現有技術中，本發明第一方面提出一種如式（ⅰ）所示的雙環[1.1.1]戊烷衍生物，及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、同位素化合物；
2、
3、其中，所述r1選自氫、取代或未取代的單環芳基、取代或未取代的稠環芳基、取代或未取代的單環雜環基、取代或未取代的稠環雜環基、取代或未取代的直鏈烷基、取代或未取代的支鏈烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、羧基、氨基、鹵素、-c(o)r1a、-oc(o)r1b、-c(o)or1c、-sr1d、-c(o)nhr1e、-s(o)2nhr1f、-(ch2)por1g;
4、所述r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f、r1g各自獨立的選自氫、取代或未取代的直鏈烷基、取代或未取代的支鏈烷基、取代或未取代的單環雜環基、取代或未取代的稠環雜環基、取代或未取代的單環芳基、取代或未取代的稠環芳基；
5、所述r2各自獨立的選自氫、取代或未取代的硅烷基、取代或未取代的磷酸酯基、取代或未取代的單環芳基、取代或未取代的稠環芳基、取代或未取代的單環雜環基、取代或未取代的稠環雜環基、取代或未取代的直鏈烷基、取代或未取代的支鏈烷基、鹵素、羧基、氨基、氰基、硼酸頻哪醇酯基、-c(o)r2a、-oc(o)r2b、-c(o)or2c、-sr2d、-c(o)nhr2e、-s(o)2nhr2f、-(ch2)qr2g、-or2h、-sr2i、-se-r2j、-nhc(o)r2k
6、所述r2a、r2b、r2c、r2d、r2e、r2f、r2g、r2h、r2i、r2j、r2k各自獨立的選自氫、取代或未取代的單環雜環基、取代或未取代的單環雜環基、取代或未取代的直鏈烷基、取代或未取代的直鏈烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的單環芳基、取代或未取代的稠環芳基；
7、所述r3選自氫、硼酸頻哪醇酯基、取代或未取代的單環芳基、取代或未取代的稠環芳基、取代或未取代的單環雜環基、取代或未取代的稠環雜環基、取代或未取代的烷基、-c(o)r3a、-oc(o)r3b、-c(o)or3c、-c(o)nr3dr3e;
8、所述r3a、r3b、r3c、r3d、r3e各自獨立的選自氫、取代或未取代的直鏈烷基、取代或未取代的直鏈烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的雜環基;
9、所述o選自1或2任一整數；
10、所述p、q各自獨立選自1至6任一整數。
11、在一些第一方面所述如式（ⅰ）所示的雙環[1.1.1]戊烷衍生物，及其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、同位素化合物的具體實施例中，
12、所述r1上的氫任選的被r1x取代，r1x選自甲基、乙基、叔丁基、氨基保護基、單環芳基、f、cl、br、i、-or1aa、-c(o)or1ab、-(ch)mr1ac；
13、所述r1aa、r1ab、r1ac各自獨立的選自單環芳基、甲基、乙基、叔丁基、f、cl、br、i；
14、所述r2上的氫任選的被r2y取代，r2y選自f、cl、br、i、甲基、乙基、叔丁基、氨基保護基、單環芳基、f、cl、br、i、-or2aa、-c(o)or2ab、-(ch)nr2ac；
15、所述r2aa、r2ab、r2ac各自獨立的選自單環芳基、甲基、乙基、叔丁基；
16、所述r3上的氫任選的被r3z取代，所述r3z選自f、cl、br、i、甲基、乙基、叔丁基；
17、所述r1x、r2y、r3z上的氫任選的被f、cl、br、i取代；
18、所述m、n各自獨立選自0至10任一整數。
19、本發明第三方面提出一種雙環[1.1.1]戊烷衍生物的具體實施例，結構如下任一：
20、、、、、、、。
21、本發明第四方面提出一種化合物bcp-sonidegib?68的合成，包括：
22、s1：化合物8溶解于有機溶劑中，加入三氟乙酸反應，反應結束后，萃取得到萃取相，萃取相濃縮，得混合物；
23、s2：惰性氣體氛下，將混合物、化合物49和4-氯硫酚混合后，加入有機溶劑和水，在380~420?nm波長的光照射下反應，得到化合物s16；
24、
25、s3：將化合物s16溶解于有機溶劑中，加入堿，反應，得化合物s17；
26、
27、s4：將化合物s17、化合物s18與hatu溶于有機溶劑中，再加入dipea，得到化合物bcp-sonidegib?68；
28、。
29、本發明第五方面提出一種化合物bcp-lomitapide?69的合成，包括：
30、s1：將化合物9溶解于有機溶劑中，加入三氟乙酸，有機溶劑萃取，得粗產物；
31、s2：將s1步驟得到的粗產物、化合物49和4-甲基苯硫酚混合，隨后加入有機溶劑和水，在350?nm~480nm光照射下反應，得到化合物s19;
32、
33、s3：將化合物s19溶于醇中，加入堿，得到混合物，將混合物、化合物s20和hatu溶于有機溶劑中，再加入dipea，反應，得化合物s21；
34、
35、s4：將化合物s21溶解于有機溶劑中，加三氟乙酸，反應，除去溶劑，得到混合物，將混合物與化合物s22溶于有機溶劑中，加入堿，反應，得到化合物bcp-lomitapide?69；
36、。
37、本發明第五方面提出一種化合物bcp-conivaptan?70的合成，包括：
38、s1：將化合物50與有機溶劑混合，加入草酰氯，得混合物，除去溶劑，得殘渣；
39、s2：將s1步驟的殘渣、有機溶劑、鹽酸吡啶、（4-氨基苯基）（2-甲基-4,5-二氫苯并[b]咪唑并[4,5-d]氮雜-6(1h)-基）甲酮混合，反應，得到化合物bcp-conivaptan?70；
40、。
41、本發明第六方面提出一種化合物bcp-telmisartan?73的合成，包括：
42、s1：化合物17與有機溶劑混合，加入三氟乙酸，反應，加入水，萃取得到有機相，濃縮，得到混合物；
43、s2：將s1步驟得到的混合物、9-間甲基基-2,7-二叔丁基-10-苯并呋喃啶、4-甲基硫代苯酚混合，加入有機溶劑和水，在370~450?nm波長的光照射下反應，得到化合物s29；
44、
45、s3：將化合物s29溶解于有機溶劑中，加入nbs和aibn，反應后，得化合物s30；
46、
47、s4：將化合物s31、有機溶劑、氫化鈉、化合物s30混合，反應得s32；
48、
49、s5：將s32溶于有機溶劑，加入堿溶液，反應得化合物bcp-telmisartan?73；
50、。
51、本發明第七方面提出一種化合物bcp-irbesartan?74的合成，包括：
52、s1：將化合物42溶于有機溶劑和水的混合溶液中，加入lioh，反應，萃取得到有機相，有機相濃縮，得到混合物；
53、s2：s1步驟得到的混合物、化合物49、?4-甲基硫代苯酚混合，隨后加入有機溶劑和水:，在350~450?nm波長的光照下反應，得到化合物s33；
54、
55、s3：將化合物s33溶解于有機溶劑中，加入nbs和aibn，反應，得到化合物s34；
56、
57、s4：將化合物s35與有機溶劑、氫化鈉、化合物?s34混合，反應，得化合物s36；
58、
59、s5：化合物s36和 nbu2sno混合，隨后加入有機溶劑和tmsn3，得到化合物bcp-irbesartan?74；
60、。
61、本發明第七方面提出一種化合物bcp-losartan?75的合成，包括：
62、s1：將化合物s37溶解于有機溶劑中，加入化合物s34和堿，反應得到化合物s38；
63、
64、s2：將化合物s38溶于有機溶劑中，加入硼氫化鈉，得到化合物s39；
65、
66、s3：化合物s39和 nbu2sno混合后，加入有機溶劑和tmsn3，反應，得到化合物bcp-losartan?75；
67、。
68、本發明第八方面提出一種化合物bcp-olmesartan?76的合成，包括：
69、s1：化合物s40與有機溶劑混合，加入氫化鈉，再加入化合物s34，得到化合物s41；
70、
71、s2：:化合物s4和 nbu2sno混合，隨后加入有機溶劑和tmsn3，反應，得到化合物s42；
72、
73、s3：向化合物s42的有機溶劑中加入堿，得到化合物bcp-olmesartan76；
74、。
75、本發明bcb化合物1a~1af如下所示：
76、
77、本發明中diazo重氮化合物2a~2n如下所示：
78、
79、“室溫”是指室內環境溫度，可以為12℃～37℃，也可以為20℃～30℃，或者25℃～30℃，或者約為25℃。
80、本發明所使用的藥劑均采購于公開合法市場，且未經過進一步純化。
81、本發明中催化劑txt的cas號為492-22-8；
82、本發明優點：
83、本發明在光敏條件下將三重態卡賓插入雙環[1.1.0]丁烷（bcb），為獲取c2-取代的雙環[1.1.1]戊烷（bcp）開辟一條新穎而便捷的途徑，通過苯環立體等排改性，利用雙環[1.1.1]戊烷（bcp）作為生物電子等排體，實現了從二維平面到三維結構的跨越，在藥物設計中，bcp?憑借與二取代苯環相似的分子形狀和鍵角，能夠精準替代藥物骨架中的芳環，從而逃離平面并克服苯環易被細胞色素p450酶氧化、代謝穩定性差及水溶性低等局限性，例如將索尼德吉和阿昔替尼中的苯環改性為bcp后，不僅利用其獨特的sp3等排骨架改善了理化性質，更成功賦予了這些化合物分子新的抗植物病原真菌活性，實驗數據證明，改性后的bcp-sonidegib?68和bcp-axitinib?82展現出明確的抑制效應，這種改性策略充分體現了生物電子等排體在保持生物構象的同時，通過調節電荷分布與代謝活性的方式，為化合物的應用提供了用途方向。